Een enkelvoudige stijgende dosisstudie om de veiligheid en farmacokinetiek van intra-articulaire AVD275-injectie bij patiënten met osteoartritis van de knie te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke toestemming om deel te nemen aan de studie; Bereidheid en vermogen om de studieprocedures, bezoekroosters en mondelinge en schriftelijke instructies na te leven
2. Man of vrouw: 20 tot 75 jaar oud
3. Symptomen geassocieerd met OA van de knie gedurende ≥6 maanden voorafgaand aan screening (patiëntrapportage is acceptabel); Knie-OA kan unilateraal of bilateraal zijn

4. Voldoet momenteel aan de ACR-criteria (klinisch en radiologisch) voor OA als volgt:

   • Kniepijn

   • Ten minste één van de volgende:

     1. Leeftijd > 50 jaar
     2. Stijfheid < 30 minuten
     3. Crepitatie
   • Osteofyten
5. Kellgren-Lawrence (K-L) graad 1-4 in de indexknie op basis van een röntgenfoto gemaakt tijdens screening (lokaal gelezen) binnen 6 maanden na screening
6. Body mass index (BMI) ≤ 40 kg/m²
7. Ambulant en in goede algemene gezondheid

Exclusiecriteria:

1. Elke aandoening die de beoordeling van de indexkniepijn door de patiënt kan vertekenen naar het oordeel van de onderzoeker (bijvoorbeeld peri-articulaire pijn door welke oorzaak dan ook of secundaire artritis die de indexknie betreft, gewrichtsdysplasie, aseptische osteonecrose, acromegalie, ziekte van Paget, syndroom van Ehlers-Danlos, ziekte van Gaucher, syndroom van Stickler, hemofilie, hemochromatose of neuropathische artropathie, radiculaire lage rugpijn en heuppijn die naar de knie uitstraalt en tot misclassificatie kan leiden); Andere chronische pijn ergens in het lichaam die de beoordeling van de knie verstoort of die het gebruik van celecoxib vereist
2. Malisalignatie van meer dan 10 graden in de femorotibiale as van de indexknie bij staan; Instabiel gewricht (zoals gescheurd voorste kruisband) of traumatisch knieletsel aan de indexknie (zoals meniscuswortelscheur) binnen 12 maanden voorafgaand aan screening
3. Fibromyalgie, syndroom van Reiter, reumatoïde artritis, psoriatische artritis, ankyloserende spondylitis, reactieve artritis, artritis geassocieerd met inflammatoire darmziekte, kristalziekte van de indexknie (bijv. jicht of calciumpyrofosfaatdepositieziekte), snel progressieve osteoartritis (gedefinieerd als gewrichtsruimtevernauwing > 1,2 mm/jaar), sarcoïdose of amyloidose
4. Effusie bij screening die waarschijnlijk gewrichtsaspiratie vereist voor symptoomverlichting van dag 2 tot dag 83 tijdens de studie, zoals aangegeven door ten minste vier gewrichtsdrainages in het afgelopen jaar
5. Intra-articulaire corticosteroïden of intra-articulaire niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (onderzoek of geregistreerd) in de indexknie binnen 2 maanden voorafgaand aan screening; Intra-articulair hyaluronzuur (onderzoek of geregistreerd) in de indexknie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Intra-articulair Zilretta binnen 3 maanden voorafgaand aan screening
6. Intramusculaire of orale corticosteroïden binnen 1 maand voorafgaand aan screening
7. Patiënten die opioïden (exclusief tramadol en tapentadol) hebben gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan screening
8. Elk ander onderzoek naar geneesmiddelen/biologische middelen binnen 3 maanden voorafgaand aan screening
9. Eerdere diagnostische artroscopie aan de indexknie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Eerdere arthroscopische of open chirurgie van de indexknie (inclusief microfractuur en meniscectomie) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening; Eerdere regeneratieve gewrichtsprocedures aan de indexknie, inclusief maar niet beperkt tot stamceltransplantatie, autologe chondrocyttransplantatie of mosaicplastiek binnen 12 maanden voorafgaand aan screening; Geschiedenis van totale of partiële knieartroplastiek in de indexknie
10. Geplande/verwachte chirurgie van de indexknie, enige andere chirurgie of ziekenhuisopname tijdens de studieperiode
11. Bekende overgevoeligheid voor enige vorm van NSAID's (inclusief celecoxib), sulfonamidebevattende geneesmiddelen, carboxymethylcellulose, polysorbaat 80 of lidocaïne; Geschiedenis van ernstige allergische reacties
12. Actieve of voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van gereseceerd basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de knie of effectief behandeld cervixcarcinoom
13. Bekende actieve of rustende systemische schimmel-, bacteriële (inclusief tuberculose), virale of parasitaire infecties (inclusief HIV, hepatitis B- of C-virussen), of oculair herpes simplex; Elke infectie die intraveneuze antibiotica vereiste binnen 2 maanden voorafgaand aan screening of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan screening; Geschiedenis van infectie in de indexknie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening; Geschiedenis van osteomyelitis
14. Enige klinisch significante laboratoriumparameters of ECG-afwijking naar het oordeel van de onderzoeker
15. Ongereguleerde diabetes zoals aangegeven door een hemoglobine A1c van >7,5% bij screening

16. Geschiedenis van atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) gedefinieerd als eerdere myocardinfarct, beroerte (ischemisch of hemorragisch), voorbijgaande ischemische aanval, coronaire revascularisatie (bijv. PCI, CABG), perifeer vaatlijden of hartfalen (NYHA klasse II of hoger) in de afgelopen drie jaar;

    • OF een berekend 10-jaars ASCVD-risico ≥10% gebaseerd op leeftijd, geslacht, ras, totaal/HDL-cholesterol, systolische bloeddruk, diabetes, rookstatus;
    • OF huidig gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremming, chronische antistolling (bijv. warfarine, directe orale anticoagulantia) of hoge dosis aspirine (>300 mg/dag)
17. Abnormale leverfunctie met AST of ALT > 2x bovenste limiet van normaal (ULN) bij screening
18. Abnormale nierfunctie met eGFR < 45 mL/min/1,73m² bij screening
19. Bloedplaatjestelling buiten normaal bereik bij screening
20. WBC-telling < 3500 cellen/mm³ of >20000 cellen/mm³ bij screening
21. Actieve ongereguleerde psychiatrische stoornis inclusief psychose (bijv. schizofrenie), bipolaire stoornis, ongereguleerde angststoornis en ernstige depressieve stoornis
22. Positieve drugscreening (opiaten, amfetaminen, cocaïnemetabolieten, benzodiazepinen, cannabinoïden); Actief middelengebruik (drugs of alcohol), geschiedenis van chronisch middelengebruik in het afgelopen jaar, of eerdere chronisch middelengebruik naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk terugkerend tijdens de studie
23. Huidschade aan de knie waar de injectie zou plaatsvinden; Enige huidaandoening en/of tatoeage die de evaluatie van veiligheid op de injectieplaats kan verstoren
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch gesteriliseerd of postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar zoals gedocumenteerd in medische geschiedenis) die geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (onthouding; orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; spiraaltje of intra-uterien systeem; condoom of occlusieve kap (diafragma of cervicale/vault caps) met spermadodend schuim/gel/crème/zetpil; of mannelijke sterilisatie (vasectomie gedurende ten minste 3 maanden))
25. Enige andere klinisch significante acute of chronische medische aandoeningen (bijv. bloedingsstoornis) die naar het oordeel van de onderzoeker het gebruik van een intra-articulair NSAID uitsluiten of de patiëntveiligheid in gevaar kunnen brengen, het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien kunnen beperken en/of de doelstellingen van de studie in gevaar kunnen brengen.