En studie med enkelt stigende dose for å vurdere sikkerheten og farmakokinetikken til intra-artikulær AVD275-injeksjon hos pasienter med osteoartritt i kneet

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig samtykke til å delta i studien; Villighet og evne til å følge studiens prosedyrer, besøksplaner og følge muntlige og skriftlige instruksjoner
2. Mann eller kvinne: 20 til 75 år gammel
3. Symptomer knyttet til OA i kneet i ≥6 måneder før screening (pasientrapportert er akseptabelt); Kne-OA kan være ensidig eller tosidig

4. Oppfyller for tiden ACR-kriterier (kliniske og radiologiske) for OA som følger:

   • Knepine

   • Minst ett av følgende:

     1. Alder > 50 år
     2. Stivhet < 30 minutter
     3. Krepitasjon
   • Osteofytter
5. Kellgren-Lawrence (K-L) grad 1-4 i indekskneet basert på røntgen utført under screening (lokalt vurdert) innen 6 måneder fra screening
6. Kroppsmasseindeks (BMI) ≤ 40 kg/m²
7. Gående og i god generell helse

Eksklusjonskriterier:

1. Enhver tilstand som kan forvirre pasientens vurdering av indekskneets smerte etter forskerens skjønn (for eksempel periartikulær smerte av enhver årsak eller sekundær artritt som involverer indekskneet, leddysplasi, aseptisk osteonekrose, akromegali, Pagets sykdom, Ehlers-Danlos syndrom, Gauchers sykdom, Sticklers syndrom, hemofili, hemokromatose eller nevropatisk artropati, radikulær ryggsmerte og hoftepine som refererer til kneet som kan føre til feilklassifisering); Annen kronisk smerte hvor som helst i kroppen som forvirrer vurdering av kne eller som krever bruk av celecoxib
2. Feilstilling større enn 10 grader i femorotibialaksen i indekskneet i stående stilling; Ustabil ledd (som revnet anterior korsbånd) eller traumatisk kneskade til indekskneet (som meniskrotasprekk) innen 12 måneder etter screening
3. Fibromyalgi, Reiters syndrom, revmatoid artritt, psoriatisk artritt, ankyloserende spondylitt, reaktiv artritt, artritt assosiert med inflammatorisk tarmsykdom, krystallsykdom i indekskneet (f.eks. gikt eller kalsiumpyrofosfatavsetningssykdom), raskt progressiv osteoartritt (definert som leddromsinnsnevring > 1,2 mm/år), sarkoidose eller amyloidose
4. Efusjon ved screening som sannsynligvis krever leddaspirasjon for smertelindring fra dag 2 til dag 83 under studien, som indikert av minst fire ledddrenasjer det siste året
5. Intraartikulære kortikosteroider eller intraartikulære ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er) (forsknings- eller markedsført) i indekskneet innen 2 måneder etter screening; Intraartikulær hyaluronsyre (forsknings- eller markedsført) i indekskneet innen 3 måneder etter screening; Intraartikulær Zilretta innen 3 måneder etter screening
6. Intramuskulære eller orale kortikosteroider innen 1 måned etter screening
7. Pasienter som mottok opioider (unntatt tramadol og tapentadol) innen 2 uker etter screening
8. Bruk av annet forskningslegemiddel/biologisk middel innen 3 måneder etter screening
9. Tidligere diagnostisk artroskopi til indekskneet innen 3 måneder etter screening; Tidligere artroskopisk eller åpen kirurgi av indekskneet (inkludert mikrofraktur og meniskektomi) innen 6 måneder etter screening; Tidligere regenerative leddprosedyrer på indekskneet, inkludert, men ikke begrenset til, stamcelletransplantasjon, autolog kondrocyttransplantasjon eller mosaikkplastikk innen 12 måneder etter screening; Historie med total eller delvis kneprotese i indekskneet
10. Planlagt/forventet kirurgi av indekskneet, annen kirurgi eller sykehusinnleggelse under studieperioden
11. Kjent overfølsomhet mot enhver form for NSAID-er (inkludert celecoxib), sulfonamidholdige legemidler, karboksymetylcellulose, polysorbat 80 eller lidokain; Historie med alvorlige allergiske reaksjoner
12. Aktiv eller historie med malignitet de siste 3 årene, med unntak av reseksjonsbasalcellekarsinom, planocellulært karsinom i kneet eller effektivt behandlet livmorhalskreft
13. Kjent aktiv eller inaktiv systemisk sopp-, bakterie- (inkludert tuberkulose), virus- eller parasittinfeksjon (inkludert HIV, hepatitt B eller C-virus), eller okulær herpes simplex; Enhver infeksjon som krever intravenøse antibiotika innen 2 måneder etter screening eller orale antibiotika innen 2 uker etter screening; Historie med infeksjon i indekskneet innen 12 måneder etter screening; Historie med osteomyelitt
14. Klinisk signifikante laboratorieparametere eller EKG-abnormaliteter etter forskerens skjønn
15. Ukontrollert diabetes indikert av hemoglobin A1c >7,5 % ved screening

16. Historie med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) definert som tidligere hjerteinfarkt, slag (iskemisk eller hemorragisk), forbigående iskemisk anfall, koronar revaskularisering (f.eks. PCI, CABG), perifer arteriell sykdom eller hjertesvikt (NYHA klasse II eller høyere) de siste tre årene;

    • ELLER beregnet 10-års ASCVD-risiko ≥10 % basert på alder, kjønn, rase, total/HDL-kolesterol, systolisk blodtrykk, diabetes, røykevaner;
    • ELLER nåværende bruk av dobbel antiplatelettterapi, kronisk antikoagulasjon (f.eks. warfarin, direkte orale antikoagulantia) eller høydose aspirin (>300 mg/dag)
17. Unormal leverfunksjon med AST eller ALT > 2 øvre normalgrense (ULN) ved screening
18. Unormal nyrefunksjon med eGFR < 45 mL/min/1,73m² ved screening
19. Plateletttelling utenfor normalområdet ved screening
20. Hvite blodcelleantall < 3500 celler/mm³ eller >20000 celler/mm³ ved screening
21. Aktiv ukontrollert psykisk lidelse inkludert psykose (f.eks. schizofreni), bipolar lidelse, ukontrollert angstlidelse og alvorlig depresjonslidelse
22. Positiv narkotikaprøve (opioider, amfetaminer, kokainmetabolitter, benzodiazepiner, cannabinoidderivater); Aktiv rusmiddelavhengighet (narkotika eller alkohol), historie med kronisk rusmiddelavhengighet det siste året, eller tidligere kronisk rusmiddelavhengighet som etter forskerens skjønn er sannsynlig å gjenta seg under studien
23. Hudskader ved kneet hvor injeksjonen ville finne sted; Enhver hudtilstand og/eller tatovering som kan forstyrre vurdering av sikkerhet på injeksjonsstedet
24. Kvinner som er gravide eller ammer; Kvinner med barnepotensial (ikke kirurgisk steril eller postmenopausale i minst 1 år som dokumentert i medisinsk historie) som ikke bruker en svært effektiv prevensjonsmetode (abstinens; orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder; spiral eller intrauterint system; kondom eller okklusjonshette (diafragma eller livmorhals-/vaulthetter) med spermicid skum/gel/krem/suppositorium; eller mannlig sterilisering (vasectomi i minst 3 måneder))
25. Andre klinisk signifikante akutte eller kroniske medisinske tilstander (f.eks. blødningsforstyrrelse) som, etter forskerens skjønn, ville utelukke bruk av intraartikulær NSAID eller som kan kompromittere pasientsikkerheten, begrense pasientens evne til å fullføre studien, og/eller kompromittere studiens mål.