Um Estudo de Dose Única Ascendente para Avaliar a Segurança e a Farmacocinética da Injeção Intra-articular de AVD275 em Doentes com Osteoartrite do Joelho

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento escrito para participar no estudo; Disponibilidade e capacidade para cumprir os procedimentos do estudo, cronogramas de visitas e seguir instruções verbais e escritas
2. Sexo masculino ou feminino: 20 a 75 anos de idade
3. Sintomas associados a OA do joelho por ≥6 meses antes do rastreio (aceitável se reportado pelo paciente); A OA do joelho pode ser unilateral ou bilateral

4. Atualmente cumpre os Critérios ACR (clínicos e radiológicos) para OA, conforme segue:

   • Dor no joelho

   • Pelo menos um dos seguintes:

     1. Idade > 50 anos
     2. Rigidez < 30 minutos
     3. Crepitação
   • Osteófitos
5. Classificação Kellgren-Lawrence (K-L) Grau 1-4 no joelho índice com base em radiografia realizada durante o rastreio (leitura local) dentro de 6 meses após o rastreio
6. Índice de massa corporal (IMC) ≤ 40 kg/m²
7. Ambulatório e em bom estado de saúde geral

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer condição que possa confundir a avaliação da dor no joelho índice pelo paciente, na opinião do investigador (por exemplo, dor periarticular de qualquer causa ou artrite secundária que envolva o joelho índice, displasia articular, osteonecrose asséptica, acromegalia, doença de Paget, síndrome de Ehlers-Danlos, doença de Gaucher, síndrome de Stickler, hemofilia, hemocromatose ou artropatia neuropática, dor lombar radicular e dor no quadril referida ao joelho que possa causar má classificação); Outra dor crónica em qualquer parte do corpo que confunda a avaliação do joelho ou que exija o uso de celecoxib
2. Desalinhamento superior a 10 graus no eixo femorotibial do joelho índice em posição ortostática; Articulação instável (como ligamento cruzado anterior rompido) ou lesão traumática no joelho índice (como rotura da raiz meniscal) dentro de 12 meses após o rastreio
3. Fibromialgia, síndrome de Reiter, artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite associada a doença inflamatória intestinal, doença por cristais no joelho índice (por exemplo, gota ou doença por deposição de pirofosfato de cálcio), osteoartrite rapidamente progressiva (definida como estreitamento do espaço articular > 1,2 mm/ano), sarcoidose ou amiloidose
4. Efusão no rastreio que provavelmente exija aspiração articular para alívio dos sintomas do dia 2 ao dia 83 durante o estudo, conforme indicado por pelo menos quatro drenagens articulares no último ano
5. Corticosteroides intra-articulares ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) intra-articulares (investigacionais ou comercializados) no joelho índice dentro de 2 meses após o rastreio; Ácido hialurónico intra-articular (investigacional ou comercializado) no joelho índice dentro de 3 meses após o rastreio; Zilretta intra-articular dentro de 3 meses após o rastreio
6. Corticosteroides intramusculares ou orais dentro de 1 mês após o rastreio
7. Pacientes que receberam opioides (excluindo tramadol e tapentadol) dentro de 2 semanas após o rastreio
8. Uso de qualquer outro fármaco/biologico investigacional dentro de 3 meses após o rastreio
9. Artroscopia diagnóstica prévia no joelho índice dentro de 3 meses após o rastreio; Cirurgia artroscópica ou aberta prévia do joelho índice (incluindo microfraturas e meniscectomia) dentro de 6 meses após o rastreio; Procedimentos articulares regenerativos prévios no joelho índice, incluindo, mas não limitado a, transplante de células estaminais, transplante autólogo de condrócitos ou mosaicoplastia dentro de 12 meses após o rastreio; Antecedentes de artroplastia total ou parcial do joelho no joelho índice
10. Cirurgia planeada/antecipada do joelho índice, qualquer outra cirurgia ou hospitalização durante o período do estudo
11. Hipersensibilidade conhecida a qualquer forma de AINEs (incluindo celecoxib), fármacos contendo sulfonamida, carboximetilcelulose, polissorbato 80 ou lidocaína; Antecedentes de reações alérgicas graves
12. Malignidade ativa ou antecedentes nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular ressecado, carcinoma espinocelular do joelho ou carcinoma cervical efetivamente tratado
13. Infeções sistémicas fúngicas, bacterianas (incluindo tuberculose), virais ou parasitárias (incluindo VIH, vírus da hepatite B ou C) ativas ou quiescentes conhecidas, ou herpes simplex ocular; Qualquer infeção que exija antibióticos intravenosos dentro de 2 meses após o rastreio ou antibióticos orais dentro de 2 semanas após o rastreio; Antecedentes de infeção no joelho índice dentro de 12 meses após o rastreio; Antecedentes de osteomielite
14. Quaisquer parâmetros laboratoriais ou anomalias no ECG clinicamente significativos, na opinião do investigador
15. Diabetes não controlada, indicada por hemoglobina A1c >7,5% no rastreio

16. Antecedentes de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) definida como enfarte do miocárdio prévio, acidente vascular cerebral (isquémico ou hemorrágico), ataque isquémico transitório, revascularização coronária (por exemplo, ICP, CABG), doença arterial periférica ou insuficiência cardíaca (Classe NYHA II ou superior) nos últimos três anos;

    • OU risco calculado de DCVA a 10 anos ≥10% com base em idade, sexo, raça, colesterol total/HDL, pressão arterial sistólica, diabetes, estado de tabagismo;
    • OU uso atual de terapia antiplaquetária dupla, anticoagulação crónica (por exemplo, varfarina, anticoagulantes orais diretos) ou aspirina em alta dose (>300 mg/dia)
17. Função hepática anormal com AST ou ALT > 2 vezes o limite superior do normal (LSN) no rastreio
18. Função renal anormal com TFGe < 45 mL/min/1,73m² no rastreio
19. Contagem de plaquetas fora do intervalo normal no rastreio
20. Contagem de leucócitos < 3500 células/mm³ ou >20000 células/mm³ no rastreio
21. Perturbação psiquiátrica ativa não controlada, incluindo psicose (por exemplo, esquizofrenia), perturbação bipolar, perturbação de ansiedade não controlada e perturbação depressiva maior
22. Rastreio de drogas positivo (opióides, anfetaminas, metabolitos de cocaína, benzodiazepinas, canabinoides); Abuso ativo de substâncias (drogas ou álcool), antecedentes de abuso crónico de substâncias no último ano ou abuso crónico prévio de substâncias considerado pelo investigador como provável de recorrer durante o estudo
23. Ruptura cutânea no joelho onde a injeção seria realizada; Qualquer condição cutânea e/ou tatuagem que possa interferir com a avaliação da segurança no local da injeção
24. Mulheres grávidas ou a amamentar; Mulheres com potencial de engravidar (não esterilizadas cirurgicamente ou pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano, conforme documentado no historial médico) que não utilizem um método de contraceção altamente eficaz (abstinência; métodos hormonais de contraceção orais, injetados ou implantados; dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capas cervicais/de coifa) com espuma/gel/creme/supositório espermicida; ou esterilização masculina (vasectomia há pelo menos 3 meses))
25. Qualquer outra condição médica aguda ou crónica clinicamente significativa (por exemplo, distúrbio hemorrágico) que, na opinião do investigador, impeça o uso de um AINE intra-articular ou que possa comprometer a segurança do paciente, limitar a capacidade do paciente para completar o estudo e/ou comprometer os objetivos do estudo.