Étude de dose unique ascendante pour évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de l'injection intra-articulaire d'AVD275 chez les patients atteints d'arthrose du genou

Critères d'inclusion :

1. Consentement écrit à participer à l'étude ; volonté et capacité à respecter les procédures de l'étude, les calendriers de visites et à suivre les instructions verbales et écrites
2. Homme ou femme : âgés de 20 à 75 ans
3. Symptômes associés à l'arthrose du genou pendant ≥6 mois avant le dépistage (les déclarations du patient sont acceptables) ; l'arthrose du genou peut être unilatérale ou bilatérale

4. Répond actuellement aux critères ACR (cliniques et radiologiques) pour l'arthrose comme suit :

   • Douleur au genou

   • Au moins un des éléments suivants :

     1. Âge > 50 ans
     2. Raideur < 30 minutes
     3. Crépitation
   • Ostéophytes
5. Grade Kellgren-Lawrence (K-L) 1-4 dans le genou indexé sur la base d'une radiographie réalisée lors du dépistage (lecture locale) dans les 6 mois suivant le dépistage
6. Indice de masse corporelle (IMC) ≤ 40 kg/m²
7. Ambulatoire et en bonne santé générale

Critères d'exclusion :

1. Toute condition qui pourrait confondre l'évaluation de la douleur du genou indexé par le patient selon l'appréciation de l'investigateur (par exemple, douleur péri-articulaire de toute cause ou arthrite secondaire impliquant le genou indexé, dysplasie articulaire, ostéonécrose aseptique, acromégalie, maladie de Paget, syndrome d'Ehlers-Danlos, maladie de Gaucher, syndrome de Stickler, hémophilie, hémochromatose, ou arthropathie neuropathique, douleur lombaire radiculaire et douleur de la hanche référée au genou pouvant entraîner une mauvaise classification) ; autre douleur chronique n'importe où dans le corps qui confond l'évaluation du genou ou qui nécessite l'utilisation de célécoxib
2. Mauvais alignement supérieur à 10 degrés dans l'axe fémoro-tibial du genou indexé en position debout ; articulation instable (telle qu'une rupture du ligament croisé antérieur) ou lésion traumatique du genou indexé (telle qu'une rupture de la racine du ménisque) dans les 12 mois précédant le dépistage
3. Fibromyalgie, syndrome de Reiter, polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante, arthrite réactionnelle, arthrite associée à une maladie inflammatoire de l'intestin, maladie à cristaux du genou indexé (par exemple, goutte ou maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium), arthrose rapidement progressive (définie comme un rétrécissement de l'interligne articulaire > 1,2 mm/an), sarcoïdose ou amylose
4. Épanchement au dépistage qui nécessite probablement une ponction articulaire pour soulager les symptômes du jour 2 au jour 83 pendant l'étude, comme indiqué par au moins quatre ponctions articulaires au cours de l'année écoulée
5. Corticostéroïdes intra-articulaires ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) intra-articulaires (expérimentaux ou commercialisés) dans le genou indexé dans les 2 mois précédant le dépistage ; acide hyaluronique intra-articulaire (expérimental ou commercialisé) dans le genou indexé dans les 3 mois précédant le dépistage ; Zilretta intra-articulaire dans les 3 mois précédant le dépistage
6. Corticostéroïdes intramusculaires ou oraux dans le mois précédant le dépistage
7. Patients ayant reçu des opioïdes (à l'exclusion du tramadol et du tapentadol) dans les 2 semaines précédant le dépistage
8. Toute autre utilisation d'un médicament/biologique expérimental dans les 3 mois précédant le dépistage
9. Arthroscopie diagnostique antérieure du genou indexé dans les 3 mois précédant le dépistage ; chirurgie arthroscopique ou ouverte antérieure du genou indexé (y compris microfracture et méniscectomie) dans les 6 mois précédant le dépistage ; procédures articulaires régénératrices antérieures sur le genou indexé, y compris, mais sans s'y limiter, transplantation de cellules souches, transplantation de chondrocytes autologues, ou mosaïcoplastie dans les 12 mois précédant le dépistage ; antécédent d'arthroplastie totale ou partielle du genou indexé
10. Chirurgie planifiée/anticipée du genou indexé, toute autre chirurgie, ou hospitalisation pendant la période d'étude
11. Hypersensibilité connue à toute forme d'AINS (y compris le célécoxib), aux médicaments contenant des sulfamides, à la carboxyméthylcellulose, au polysorbate 80 ou à la lidocaïne ; antécédents de réactions allergiques graves
12. Malignité active ou antécédents de malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire réséqué, du carcinome épidermoïde du genou, ou du carcinome cervical efficacement pris en charge
13. Infections fongiques, bactériennes (y compris la tuberculose), virales ou parasitaires systémiques actives ou quiescentes connues (y compris le VIH, les virus de l'hépatite B ou C), ou herpès simplex oculaire ; toute infection nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 2 mois précédant le dépistage ou des antibiotiques oraux dans les 2 semaines précédant le dépistage ; antécédents d'infection dans le genou indexé dans les 12 mois précédant le dépistage ; antécédents d'ostéomyélite
14. Tout paramètre de laboratoire ou anomalie ECG cliniquement significatif selon l'appréciation de l'investigateur
15. Diabète non contrôlé indiqué par un hémoglobine A1c > 7,5 % au dépistage

16. Antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCVAS) définis comme un infarctus du myocarde antérieur, un accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique), un accident ischémique transitoire, une revascularisation coronarienne (par exemple, ICP, pontage aorto-coronarien), une maladie artérielle périphérique, ou une insuffisance cardiaque (classe NYHA II ou supérieure) au cours des trois dernières années ;

    • OU un risque calculé de MCVAS à 10 ans ≥ 10 % basé sur l'âge, le sexe, la race, le cholestérol total/HDL, la pression artérielle systolique, le diabète, le statut tabagique ;
    • OU utilisation actuelle d'une double antiagrégation plaquettaire, d'une anticoagulation chronique (par exemple, warfarine, anticoagulants oraux directs), ou d'aspirine à haute dose (> 300 mg/jour)
17. Fonction hépatique anormale avec AST ou ALT > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au dépistage
18. Fonction rénale anormale avec DFGe < 45 mL/min/1,73 m² au dépistage
19. Numération plaquettaire en dehors de la plage normale au dépistage
20. Numération leucocytaire < 3500 cellules/mm³ ou > 20000 cellules/mm³ au dépistage
21. Trouble psychiatrique actif non contrôlé incluant la psychose (par exemple, schizophrénie), le trouble bipolaire, le trouble anxieux non contrôlé et le trouble dépressif majeur
22. Test de dépistage de drogues positif (opiacés, amphétamines, métabolites de cocaïne, benzodiazépines, cannabinoïdes) ; abus actif de substances (drogues ou alcool), antécédents d'abus chronique de substances au cours de l'année écoulée, ou abus chronique antérieur de substances jugé par l'investigateur comme susceptible de récidiver pendant l'étude
23. Lésion cutanée au niveau du genou où l'injection aurait lieu ; toute affection cutanée et/ou tatouage pouvant interférer avec l'évaluation de la sécurité au site d'injection
24. Femmes enceintes ou allaitantes ; femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement ou ménopausées depuis au moins 1 an comme documenté dans les antécédents médicaux) n'utilisant pas une méthode de contraception hautement efficace (abstinence ; méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ; dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ; préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale/vaginale) avec mousse/gel/crème/ovule spermicide ; ou stérilisation masculine (vasectomie depuis au moins 3 mois))
25. Toute autre condition médicale aiguë ou chronique cliniquement significative (par exemple, trouble de la coagulation) qui, selon l'appréciation de l'investigateur, contre-indiquerait l'utilisation d'un AINS intra-articulaire ou pourrait compromettre la sécurité du patient, limiter la capacité du patient à terminer l'étude, et/ou compromettre les objectifs de l'étude.