Un estudio de dosis única ascendente para evaluar la seguridad y farmacocinética de la inyección intraarticular AVD275 en pacientes con osteoartritis de rodilla

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito para participar en el estudio; Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, los horarios de las visitas y seguir instrucciones verbales y escritas
2. Hombre o mujer: de 20 a 75 años de edad
3. Síntomas asociados con OA de rodilla durante ≥6 meses antes del cribado (se acepta el reporte del paciente); La OA de rodilla puede ser unilateral o bilateral

4. Cumple actualmente con los Criterios ACR (clínicos y radiológicos) para OA de la siguiente manera:

   • Dolor de rodilla

   • Al menos uno de los siguientes:

     1. Edad > 50 años
     2. Rigidez < 30 minutos
     3. Crepitación
   • Osteofitos
5. Grado 1-4 de Kellgren-Lawrence (K-L) en la rodilla índice basado en radiografía realizada durante el cribado (lectura local) dentro de los 6 meses posteriores al cribado
6. Índice de masa corporal (IMC) ≤ 40 kg/m²
7. Ambulatorio y en buen estado de salud general

Criterios de exclusión:

1. Cualquier condición que pueda confundir la evaluación del dolor de la rodilla índice por parte del paciente según el criterio del investigador (por ejemplo, dolor periarticular de cualquier causa o artritis secundaria que involucre la rodilla índice, displasia articular, osteonecrosis aséptica, acromegalia, enfermedad de Paget, síndrome de Ehlers-Danlos, enfermedad de Gaucher, síndrome de Stickler, hemofilia, hemocromatosis o artropatía neuropática, dolor lumbar radicular y dolor de cadera referido a la rodilla que pueda causar una clasificación errónea); Otro dolor crónico en cualquier parte del cuerpo que confunda la evaluación de la rodilla o que requiera el uso de celecoxib
2. Desalineación mayor de 10 grados en el eje femorotibial de la rodilla índice en posición de pie; Articulación inestable (como ligamento cruzado anterior roto) o lesión traumática de rodilla en la rodilla índice (como desgarro de la raíz meniscal) dentro de los 12 meses posteriores al cribado
3. Fibromialgia, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis asociada con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad por cristales de la rodilla índice (p. ej. gota o enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio), osteoartritis de progresión rápida (definida como estrechamiento del espacio articular > 1,2 mm/año), sarcoidosis o amiloidosis
4. Derrame en el cribado que probablemente requiera aspiración articular para alivio de síntomas desde el día 2 hasta el día 83 durante el estudio, indicado por al menos cuatro drenajes articulares en el último año
5. Corticoides intraarticulares o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) intraarticulares (investigacionales o comercializados) en la rodilla índice dentro de los 2 meses posteriores al cribado; Ácido hialurónico intraarticular (investigacional o comercializado) en la rodilla índice dentro de los 3 meses posteriores al cribado; Zilretta intraarticular dentro de los 3 meses posteriores al cribado
6. Corticoides intramusculares u orales dentro de 1 mes posterior al cribado
7. Pacientes que recibieron opioides (excluyendo tramadol y tapentadol) dentro de las 2 semanas posteriores al cribado
8. Uso de cualquier otro fármaco/biológico investigacional dentro de los 3 meses posteriores al cribado
9. Artroscopia diagnóstica previa en la rodilla índice dentro de los 3 meses posteriores al cribado; Cirugía artroscópica o abierta previa de la rodilla índice (incluyendo microfractura y meniscectomía) dentro de los 6 meses posteriores al cribado; Procedimientos regenerativos articulares previos en la rodilla índice, incluyendo, pero no limitado a, trasplante de células madre, trasplante de condrocitos autólogos o mosaicoplastia dentro de los 12 meses posteriores al cribado; Antecedentes de artroplastia total o parcial de rodilla en la rodilla índice
10. Cirugía planificada/anticipada de la rodilla índice, cualquier otra cirugía u hospitalización durante el período de estudio
11. Hipersensibilidad conocida a cualquier forma de AINE (incluyendo celecoxib), fármacos que contienen sulfonamida, carboximetilcelulosa, polisorbato 80 o lidocaína; Antecedentes de reacciones alérgicas graves
12. Actividad o antecedentes de malignidad en los últimos 3 años, con excepción de carcinoma de células basales resecado, carcinoma de células escamosas de la rodilla o carcinoma cervical manejado de manera efectiva
13. Infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas (incluyendo tuberculosis), virales o parasitarias (incluyendo VIH, virus de la hepatitis B o C) activas o latentes conocidas, o herpes simple ocular; Cualquier infección que requiera antibióticos intravenosos dentro de los 2 meses posteriores al cribado o antibióticos orales dentro de las 2 semanas posteriores al cribado; Antecedentes de infección en la rodilla índice dentro de los 12 meses posteriores al cribado; Antecedentes de osteomielitis
14. Cualquier parámetro de laboratorio o anomalía en el ECG clínicamente significativa según el criterio del investigador
15. Diabetes no controlada indicada por una hemoglobina A1c >7,5% en el cribado

16. Antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) definida como infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico), ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria (p. ej., ICP, CABG), enfermedad arterial periférica o insuficiencia cardíaca (clase II o superior de NYHA) en los últimos tres años;

    • O un riesgo calculado de ASCVD a 10 años ≥10% basado en edad, sexo, raza, colesterol total/HDL, presión arterial sistólica, diabetes, estado de tabaquismo;
    • O uso actual de terapia antiplaquetaria dual, anticoagulación crónica (p. ej., warfarina, anticoagulantes orales directos) o aspirina en dosis alta (>300 mg/día)
17. Función hepática anormal con AST o ALT > 2 veces el límite superior normal (ULN) en el cribado
18. Función renal anormal con TFGe < 45 mL/min/1,73m² en el cribado
19. Recuento de plaquetas fuera del rango normal en el cribado
20. Recuento de leucocitos < 3500 células/mm³ o >20000 células/mm³ en el cribado
21. Trastorno psiquiátrico activo no controlado incluyendo psicosis (p. ej. esquizofrenia), trastorno bipolar, trastorno de ansiedad no controlado y trastorno depresivo mayor
22. Prueba de drogas positiva (opiáceos, anfetaminas, metabolitos de cocaína, benzodiazepinas, cannabinoides); Abuso activo de sustancias (drogas o alcohol), antecedentes de abuso crónico de sustancias en el último año, o abuso crónico de sustancias previo que según el investigador sea probable que recurra durante el estudio
23. Rotura de la piel en la rodilla donde se realizaría la inyección; Cualquier condición de la piel y/o tatuaje que pueda interferir con la evaluación de la seguridad en el sitio de inyección
24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; Mujeres con potencial de gestación (no quirúrgicamente estériles o postmenopáusicas durante al menos 1 año según documentación en la historia médica) que no utilicen un método anticonceptivo altamente efectivo (abstinencia; métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados; dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/de la bóveda) con espuma/gel/crema/supositorio espermicida; o esterilización masculina (vasectomía durante al menos 3 meses))
25. Cualquier otra condición médica aguda o crónica clínicamente significativa (p. ej. trastorno hemorrágico) que, según el criterio del investigador, contraindique el uso de un AINE intraarticular o que pueda comprometer la seguridad del paciente, limitar la capacidad del paciente para completar el estudio y/o comprometer los objetivos del estudio.