En enkelt stigende dosisundersøgelse til vurdering af sikkerhed og farmakokinetik ved intraartikulær AVD275-injektion hos patienter med knæartrose

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt samtykke til at deltage i studiet; Villighed og evne til at overholde studieprocedurerne, besøgsplaner og følge mundtlige og skriftlige instruktioner
2. Mand eller kvinde: 20 år til 75 år
3. Symptomer forbundet med OA i knæet i ≥6 måneder før screening (patientrapporteret er acceptabelt); Knæ-OA kan være unilateral eller bilateral

4. Opfylder i øjeblikket ACR-kriterier (kliniske og radiologiske) for OA som følger:

   • Knæsmerter

   • Mindst én af følgende:

     1. Alder > 50 år
     2. Stivhed < 30 minutter
     3. Krepitation
   • Osteofytter
5. Kellgren-Lawrence (K-L) grad 1-4 i indeksknæet baseret på røntgen udført under screening (lokal læsning) inden for 6 måneder fra screening
6. Body mass index (BMI) ≤ 40 kg/m²
7. Ambulant og i god generel helbredstilstand

Eksklusionskriterier:

1. Enhver tilstand, der kan forvirre patientens vurdering af indeksknæets smerter efter undersøgerens skøn (f.eks. periartikulær smerte af enhver årsag eller sekundær artritis, der involverer indeksknæet, leddysplasi, aseptisk osteonekrose, akromegali, Pagets sygdom, Ehlers-Danlos syndrom, Gauchers sygdom, Sticklers syndrom, hæmofili, hæmokromatose eller neuropatisk artropati, radikulær lænderygsmerter og hoftegener, der henvises til knæet, der kan forårsage fejlklassificering); Andre kroniske smerter hvor som helst i kroppen, der forvirrer vurderingen af knæet eller som kræver brugen af celecoxib
2. Fejljustering på mere end 10 grader i femorotibialaksen i indeksknæet i stående stilling; Ustabilt led (såsom revnet forreste korsbånd) eller traumatisk knæskade i indeksknæet (såsom meniskusrodsflænge) inden for 12 måneder efter screening
3. Fibromyalgi, Reiters syndrom, reumatoid artritis, psoriatisk artritis, ankyloserende spondylitis, reaktiv artritis, artritis forbundet med inflammatorisk tarmsygdom, krystallsygdom i indeksknæet (f.eks. gigt eller calciumpyrofosfataflejringssygdom), hurtigt progressiv osteoartritis (defineret som ledrumssmaldning > 1,2 mm/år), sarkoidose eller amyloidose
4. Effusion ved screening, der sandsynligvis kræver ledaspiration til symptomlindring fra dag 2 til dag 83 under studiet, som angivet af mindst fire leddræninger i det forgangne år
5. Intraartikulære kortikosteroider eller intraartikulære non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) (forsøgs- eller markedsførte) i indeksknæet inden for 2 måneder efter screening; Intraartikulær hyaluronsyre (forsøgs- eller markedsførte) i indeksknæet inden for 3 måneder efter screening; Intraartikulær Zilretta inden for 3 måneder efter screening
6. Intramuskulære eller orale kortikosteroider inden for 1 måned efter screening
7. Patienter, der har modtaget opioider (undtagen tramadol og tapentadol) inden for 2 uger efter screening
8. Brug af ethvert andet forsøgslægemiddel/biologikum inden for 3 måneder efter screening
9. Tidligere diagnostisk artroskopi i indeksknæet inden for 3 måneder efter screening; Tidligere artroskopisk eller åben kirurgi i indeksknæet (inklusive mikrofraktur og meniskektomi) inden for 6 måneder efter screening; Tidligere regenerative ledprocedurer på indeksknæet, herunder, men ikke begrænset til, stamcelletransplantation, autolog chondrocyttransplantation eller mosaicplastik inden for 12 måneder efter screening; Tidligere total eller delvis knæalloplastik i indeksknæet
10. Planlagt/forventet kirurgi af indeksknæet, enhver anden kirurgi eller hospitalsindlæggelse i studieperioden
11. Kendt overfølsomhed over for enhver form for NSAID'er (inklusive celecoxib), sulfonamidholdige lægemidler, carboxymethylcellulose, polysorbat 80 eller lidocain; Tidligere alvorlige allergiske reaktioner
12. Aktiv eller tidligere malignitet inden for de sidste 3 år, med undtagelse af resekeret basalcelcarcinom, spinocelulært carcinom i knæet eller effektivt behandlet cervikalcarcinom
13. Kendt aktiv eller latent systemisk svampe-, bakterie- (inklusive tuberkulose), virus- eller parasitinficktion (inklusive HIV, hepatitis B- eller C-virus) eller okulær herpes simplex; Enhver infektion, der kræver intravenøse antibiotika inden for 2 måneder efter screening eller orale antibiotika inden for 2 uger efter screening; Tidligere infektion i indeksknæet inden for 12 måneder efter screening; Tidligere osteomyelitis
14. Enhver klinisk signifikant laboratorieparameter eller EKG-abnormitet efter undersøgerens skøn
15. Ukontrolleret diabetes som angivet ved et hemoglobin A1c på >7,5% ved screening

16. Tidligere aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) defineret som tidligere myokardieinfarkt, slagtilfælde (iskæmisk eller hæmoragisk), transitorisk iskæmisk anfald, koronar revaskularisering (f.eks. PCI, CABG), perifer arteriel sygdom eller hjertesvigt (NYHA klasse II eller højere) i de sidste tre år;

    • ELLER en beregnet 10-års ASCVD-risiko ≥10% baseret på alder, køn, race, total/HDL-kolesterol, systolisk blodtryk, diabetes, rygestatus;
    • ELLER nuværende brug af dobbelt antipladebehandling, kronisk antikoagulation (f.eks. warfarin, direkte orale antikoagulantia) eller høj-dosis aspirin (>300 mg/dag)
17. Abnorm leverfunktion med AST eller ALT > 2 øvre grænse for normal (ULN) ved screening
18. Abnorm nyrefunktion med eGFR < 45 mL/min/1,73m² ved screening
19. Blodpladetal uden for normalområdet ved screening
20. Hvidt blodlegemetal < 3500 celler/mm³ eller >20000 celler/mm³ ved screening
21. Aktiv ukontrolleret psykiatrisk lidelse inklusive psykose (f.eks. skizofreni), bipolar lidelse, ukontrolleret angstlidelse og større depressiv lidelse
22. Positiv stofscreening (opioider, amfetaminer, kokainmetabolitter, benzodiazepiner, cannabinioider); Aktiv stofmisbrug (stoffer eller alkohol), tidligere kronisk stofmisbrug inden for det sidste år, eller tidligere kronisk stofmisbrug efter undersøgerens skøn med sandsynlighed for tilbagefald under studiet
23. Hudafskrabning ved knæet, hvor injektionen ville finde sted; Enhver hudtilstand og/eller tatovering, der kan forstyrre vurderingen af sikkerheden på injektionsstedet
24. Kvinder, der er gravide eller ammer; Kvinder i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller postmenopausale i mindst 1 år som dokumenteret i sygehistorien), der ikke bruger en højeffektiv kontraceptionsmetode (abstinens; orale, injicerede eller implantable hormonelle kontraceptionsmetoder; spiral eller intrakavitalsystem; kondom eller okklusionskappe (gummidiafragma eller cervikal/vault caps) med spermiedræbende skum/gel/creme/suppositorium; eller mandlig sterilisation (vasektomi i mindst 3 måneder))
25. Enhver anden klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk tilstand (f.eks. blødningsforstyrrelse), der efter undersøgerens skøn ville udelukke brugen af en intraartikulær NSAID eller kunne kompromittere patientsikkerheden, begrænse patientens evne til at gennemføre studiet og/eller kompromittere studiemålene.