Eine Einzeldosis-Eskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik der intraartikulären AVD275-Injektion bei Patienten mit Kniegelenksarthrose

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme; Bereitschaft und Fähigkeit, die Studienverfahren, Besuchspläne einzuhalten und mündlichen und schriftlichen Anweisungen zu folgen
2. Männlich oder weiblich: 20 bis 75 Jahre alt
3. Symptome im Zusammenhang mit Knie-OA für ≥6 Monate vor dem Screening (patientenberichtet ist akzeptabel); Knie-OA kann einseitig oder beidseitig sein

4. Erfüllt derzeit die ACR-Kriterien (klinisch und radiologisch) für OA wie folgt:

   • Knieschmerzen

   • Mindestens eines der folgenden:

     1. Alter > 50 Jahre
     2. Steifigkeit < 30 Minuten
     3. Krepitation
   • Osteophyten
5. Kellgren-Lawrence (K-L) Grad 1-4 im Index-Knie basierend auf einem während des Screenings (lokal ausgewertet) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening durchgeführten Röntgenbild
6. Body-Mass-Index (BMI) ≤ 40 kg/m²
7. Gehfähig und in gutem Allgemeinzustand

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Zustand, der die Beurteilung der Index-Knieschmerzen durch den Patienten nach Einschätzung des Prüfers verfälschen könnte (z. B. periartikuläre Schmerzen jeglicher Ursache oder sekundäre Arthritis, die das Index-Knie betrifft, Gelenkdysplasie, aseptische Osteonekrose, Akromegalie, Morbus Paget, Ehlers-Danlos-Syndrom, Morbus Gaucher, Stickler-Syndrom, Hämophilie, Hämochromatose oder neuropathische Arthropathie, radikuläre Rückenschmerzen und Hüftschmerzen, die auf das Knie ausstrahlen und zu einer Fehlklassifizierung führen könnten); Andere chronische Schmerzen irgendwo im Körper, die die Kniebeurteilung verfälschen oder die die Verwendung von Celecoxib erfordern
2. Fehlstellung von mehr als 10 Grad in der femorotibialen Achse des Index-Knies im Stehen; Instabiles Gelenk (wie gerissenes vorderes Kreuzband) oder traumatische Knieverletzung am Index-Knie (wie Meniskuswurzelriss) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening
3. Fibromyalgie, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis, reaktive Arthritis, Arthritis bei entzündlicher Darmerkrankung, Kristallarthropathie des Index-Knies (z. B. Gicht oder Kalziumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit), schnell fortschreitende Osteoarthritis (definiert als Gelenkspaltverschmälerung > 1,2 mm/Jahr), Sarkoidose oder Amyloidose
4. Erguss beim Screening, der wahrscheinlich während der Studie von Tag 2 bis Tag 83 eine Gelenkpunktion zur Symptomlinderung erfordert, angezeigt durch mindestens vier Gelenkdrainagen im vergangenen Jahr
5. Intraartikuläre Kortikosteroide oder intraartikuläre nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (Prüfpräparat oder zugelassen) im Index-Knie innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening; Intraartikuläre Hyaluronsäure (Prüfpräparat oder zugelassen) im Index-Knie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Intraartikuläres Zilretta innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
6. Intramuskuläre oder orale Kortikosteroide innerhalb von 1 Monat vor dem Screening
7. Patienten, die Opioide (außer Tramadol und Tapentadol) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erhalten haben
8. Jegliche andere Prüfpräparat-/Biologika-Anwendung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
9. Vorherige diagnostische Arthroskopie am Index-Knie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; Vorherige arthroskopische oder offene Operation am Index-Knie (einschließlich Mikrofrakturierung und Meniskektomie) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; Vorherige regenerative Gelenkverfahren am Index-Knie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stammzelltransplantation, autologe Chondrozytentransplantation oder Mosaikplastik innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening; Anamnese einer totalen oder partiellen Kniearthroplastik am Index-Knie
10. Geplante/erwartete Operation am Index-Knie, jegliche andere Operation oder Krankenhausaufenthalt während der Studienzeit
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen jegliche Form von NSAR (einschließlich Celecoxib), Sulfonamid-haltige Medikamente, Carboxymethylcellulose, Polysorbat 80 oder Lidocain; Anamnese schwerer allergischer Reaktionen
12. Aktive oder Anamnese einer Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von reseziertem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Knies oder effektiv behandeltem Zervixkarzinom
13. Bekannte aktive oder ruhende systemische Pilz-, Bakterien- (einschließlich Tuberkulose), Virus- oder Parasiteninfektionen (einschließlich HIV, Hepatitis B- oder C-Viren) oder okularen Herpes simplex; Jede Infektion, die innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening intravenöse Antibiotika oder innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening orale Antibiotika erforderte; Anamnese einer Infektion im Index-Knie innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening; Anamnese von Osteomyelitis
14. Jegliche klinisch signifikanten Laborparameter oder EKG-Anomalien nach Einschätzung des Prüfers
15. Unkontrollierter Diabetes, angezeigt durch ein Hämoglobin A1c von >7,5 % beim Screening

16. Anamnese einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), definiert als vorheriger Myokardinfarkt, Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch), transitorische ischämische Attacke, koronare Revaskularisation (z. B. PCI, CABG), periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II oder höher) in den letzten drei Jahren;

    • ODER ein berechnetes 10-Jahres-ASCVD-Risiko ≥10 % basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, Gesamt-/HDL-Cholesterin, systolischem Blutdruck, Diabetes, Raucherstatus;
    • ODER aktuelle Anwendung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung, chronischen Antikoagulation (z. B. Warfarin, direkte orale Antikoagulanzien) oder hochdosiertem Aspirin (>300 mg/Tag)
17. Abnormale Leberfunktion mit AST oder ALT > 2-fache obere Normgrenze (ULN) beim Screening
18. Abnormale Nierenfunktion mit eGFR < 45 mL/min/1,73m² beim Screening
19. Thrombozytenzahl außerhalb des Normbereichs beim Screening
20. Leukozytenzahl < 3500 Zellen/mm³ oder >20000 Zellen/mm³ beim Screening
21. Aktive unkontrollierte psychiatrische Störung einschließlich Psychose (z. B. Schizophrenie), bipolare Störung, unkontrollierte Angststörung und schwere depressive Störung
22. Positiver Drogentest (Opiate, Amphetamine, Kokainmetaboliten, Benzodiazepine, Cannabinoide); Aktiver Substanzmissbrauch (Drogen oder Alkohol), Anamnese von chronischem Substanzmissbrauch innerhalb des letzten Jahres oder vorheriger chronischer Substanzmissbrauch, der nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich während der Studie wiederauftreten könnte
23. Hautdefekt am Knie, wo die Injektion erfolgen würde; Jegliche Hauterkrankung und/oder Tätowierung, die die Sicherheitsbewertung an der Injektionsstelle beeinträchtigen könnte
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen; Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder mindestens 1 Jahr postmenopausal, wie in der Krankengeschichte dokumentiert), die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (Enthaltsamkeit; orale, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Kondom oder Okklusivkappe (Diaphragma oder Zervix-/Scheidenkappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Creme/Suppositorium; oder männliche Sterilisation (Vasektomie seit mindestens 3 Monaten))
25. Jegliche andere klinisch signifikante akute oder chronische Erkrankungen (z. B. Blutungsstörung), die nach Einschätzung des Prüfers die Verwendung eines intraartikulären NSAR ausschließen oder die die Patientensicherheit beeinträchtigen, die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, einschränken und/oder die Studienziele gefährden könnten.