Studie s jednou stoupající dávkou k posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky intraartikulární injekce AVD275 u pacientů s osteoartrózou kolena

Kriteria pro zařazení:

1. Písemný souhlas s účastí ve studii; Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy, plány návštěv a řídit se ústními a písemnými pokyny
2. Muž nebo žena: věk 20 až 75 let
3. Příznaky spojené s OA kolena po dobu ≥6 měsíců před screeningem (přijatelné je hlášení pacienta); OA kolena může být jednostranná nebo oboustranná

4. Aktuálně splňuje ACR kritéria (klinická a radiologická) pro OA následovně:

   • Bolest kolena

   • Alespoň jedno z následujících:

     1. Věk > 50 let
     2. Ztuhlost < 30 minut
     3. Krepitus
   • Osteofyty
5. Stupeň 1-4 podle Kellgren-Lawrence (K-L) v indexovém koleni na základě rentgenového vyšetření provedeného během screeningu (lokálně čteno) do 6 měsíců od screeningu
6. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≤ 40 kg/m²
7. Pohyblivý a v dobrém celkovém zdravotním stavu

Vylučovací kritéria:

1. Jakýkoli stav, který by mohl zkreslit hodnocení bolesti indexového kolena pacientem dle posouzení vyšetřovatele (například periartikulární bolest z jakékoli příčiny nebo sekundární artritida postihující indexové koleno, dysplazie kloubu, aseptická osteonekróza, akromegalie, Pagetova choroba, Ehlers-Danlosův syndrom, Gaucherova choroba, Sticklerův syndrom, hemofilie, hemochromatóza nebo neuropatická artropatie, radikulární bolest v dolní části zad a bolest kyčle vyzařující do kolena, která by mohla způsobit chybnou klasifikaci); Jiná chronická bolest kdekoli v těle, která zkresluje hodnocení kolena nebo vyžaduje použití celekoxibu
2. Nesouosost větší než 10 stupňů v femorotibiální ose indexového kolena ve stoje; Nestabilní kloub (jako například natržený přední zkřížený vaz) nebo traumatické poranění indexového kolena (jako například natržení meniskového kořene) do 12 měsíců od screeningu
3. Fibromyalgie, Reiterův syndrom, revmatoidní artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida, reaktivní artritida, artritida spojená se zánětlivým onemocněním střev, krystalové onemocnění indexového kolena (např. dna nebo onemocnění s depozity kalcium pyrofosfátu), rychle progredující osteoartróza (definovaná jako zúžení kloubní štěrbiny > 1,2 mm/rok), sarkoidóza nebo amyloidóza
4. Výpotek při screeningu, který pravděpodobně vyžaduje aspiraci kloubu pro úlevu od příznaků od dne 2 do dne 83 během studie, jak naznačuje alespoň čtyři odtoky kloubu v uplynulém roce
5. Intraartikulární kortikosteroidy nebo intraartikulární nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (experimentální nebo komerční) v indexovém koleni do 2 měsíců od screeningu; Intraartikulární kyselina hyaluronová (experimentální nebo komerční) v indexovém koleni do 3 měsíců od screeningu; Intraartikulární Zilretta do 3 měsíců od screeningu
6. Intramuskulární nebo perorální kortikosteroidy do 1 měsíce od screeningu
7. Pacienti, kteří dostávali opioidy (kromě tramadolu a tapentadolu) do 2 týdnů od screeningu
8. Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku/biologika do 3 měsíců od screeningu
9. Předchozí diagnostická artroskopie indexového kolena do 3 měsíců od screeningu; Předchozí artroskopická nebo otevřená operace indexového kolena (včetně mikrofraktur a meniskektomie) do 6 měsíců od screeningu; Předchozí regenerativní kloubní výkony na indexovém koleni, včetně, ale neomezující se na transplantaci kmenových buněk, autologní transplantaci chondrocytů nebo mozaikoplastiku do 12 měsíců od screeningu; Anamnéza totální nebo parciální artroplastiky kolena v indexovém koleni
10. Plánovaná/anticipovaná operace indexového kolena, jakákoli jiná operace nebo hospitalizace během studijního období
11. Známá přecitlivělost na jakoukoli formu NSAID (včetně celekoxibu), léky obsahující sulfonamidy, karboxymethylcelulózu, polysorbát 80 nebo lidokain; Anamnéza závažných alergických reakcí
12. Aktivní nebo anamnéza malignity v posledních 3 letech, s výjimkou resekovaného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kolena nebo efektivně léčeného karcinomu děložního hrdla
13. Známá aktivní nebo klidová systémová plísňová, bakteriální (včetně tuberkulózy), virová nebo parazitární infekce (včetně HIV, virů hepatitidy B nebo C) nebo oční herpes simplex; Jakákoli infekce vyžadující intravenózní antibiotika do 2 měsíců od screeningu nebo perorální antibiotika do 2 týdnů od screeningu; Anamnéza infekce v indexovém koleni do 12 měsíců od screeningu; Anamnéza osteomyelitidy
14. Jakékoli klinicky významné laboratorní parametry nebo abnormality EKG dle posouzení vyšetřovatele
15. Nekontrolovaný diabetes indikovaný hemoglobinem A1c >7,5 % při screeningu

16. Anamnéza aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD) definovaného jako předchozí infarkt myokardu, cévní mozková příhoda (ischemická nebo hemoragická), tranzitorní ischemická ataka, koronární revaskularizace (např. PCI, CABG), onemocnění periferních tepen nebo srdeční selhání (NYHA třída II nebo vyšší) v posledních třech letech;

    • NEBO vypočtené 10leté riziko ASCVD ≥10 % na základě věku, pohlaví, rasy, celkového/HDL cholesterolu, systolického krevního tlaku, diabetu, kouření;
    • NEBO současné užívání duální antiagregační terapie, chronické antikoagulace (např. warfarin, přímé perorální antikoagulancia) nebo vysokých dávek aspirinu (>300 mg/den)
17. Abnormální funkce jater s AST nebo ALT > 2 horní hranice normy (ULN) při screeningu
18. Abnormální funkce ledvin s eGFR < 45 mL/min/1,73 m² při screeningu
19. Počet trombocytů mimo normální rozmezí při screeningu
20. Počet leukocytů < 3500 buněk/mm³ nebo >20000 buněk/mm³ při screeningu
21. Aktivní nekontrolovaná psychiatrická porucha včetně psychózy (např. schizofrenie), bipolární poruchy, nekontrolované úzkostné poruchy a velké depresivní poruchy
22. Pozitivní test na drogy (opioidy, amfetaminy, metabolity kokainu, benzodiazepiny, kanabinoidy); Aktivní zneužívání návykových látek (drog nebo alkoholu), anamnéza chronického zneužívání návykových látek v uplynulém roce nebo předchozí chronické zneužívání návykových látek, které vyšetřovatel posoudí jako pravděpodobně se opakující během studie
23. Porušení integrity kůže v oblasti kolena, kde by měla být provedena injekce; Jakýkoli kožní stav a/nebo tetování, které by mohlo interferovat s hodnocením bezpečnosti v místě vpichu
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí; Ženy v reprodukčním věku (ne chirurgicky sterilní nebo po menopauze alespoň 1 rok, jak je doloženo v anamnéze), které nepoužívají vysoce účinnou metodu antikoncepce (abstinence; perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce; nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém; kondom nebo okluzivní čepička (diafragma nebo cervikální/vault čepičky) se spermicidní pěnou/gelem/krémem/čípkem; nebo sterilizace muže (vazektomie alespoň 3 měsíce))
25. Jakékoli jiné klinicky významné akutní nebo chronické zdravotní stavy (např. porucha srážlivosti krve), které by dle posouzení vyšetřovatele vylučovaly použití intraartikulárního NSAID nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacienta, omezit schopnost pacienta dokončit studii a/nebo ohrozit cíle studie.