针对复发或难治性多发性骨髓瘤的CRISPR递送抗BCMA Car-T疗法

入选标准：

1. 自愿签署知情同意书。
2. 年龄≥18岁。
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
4. 诊断为多发性骨髓瘤（依据IMWG标准），疾病复发或难治，且已接受至少3线既往治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节治疗和抗CD38抗体治疗。
5. 受试者可能接受过BCMA靶向治疗，且必须距最后一次BCMA治疗至少6个月。
6. 受试者必须有记录证明在最近一线治疗后12个月内疾病进展，或对最近一线治疗难治/无反应。

7. 受试者必须有可测量的疾病，定义为满足以下至少一项标准：

   • 血清M蛋白≥0.5克/分升（g/dL）。
   • 尿M蛋白≥200毫克/24小时（mg/24 h）。
   • 血清游离轻链（FLC）检测：受累FLC水平≥100毫克/升（mg/L）。

8. 足够的器官功能，定义为：

   • 足够的骨髓功能以进行单采和淋巴细胞清除化疗。
   • 血红蛋白（Hgb）>8克/分升（允许输血）。
   • 血小板>50,000/微升（uL）（单采前7天内未输注血小板，但淋巴细胞清除化疗前允许输血）。
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）>1000/uL，无生长因子支持（单采前7天内未使用非格司亭或14天内未使用聚乙二醇化非格司亭，但淋巴细胞清除化疗前允许使用生长因子）。对于达菲阴性患者，允许ANC>750/uL。
   • 绝对淋巴细胞计数（ALC）>300/uL。
   • 丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）<3倍机构正常值上限（ULN），总胆红素<1.5毫克/分升（mg/dL）×机构ULN，吉尔伯特综合征除外。
   • 血清肌酐清除率（CrCl）≥30毫升/分钟（mL/min），使用Cockcroft-Gault公式计算或通过24小时尿液收集测量。
   • 足够的心脏功能，定义为左心室射血分数（LVEF）>40%（通过超声心动图或多门控采集扫描评估），以及足够的肺功能（室内空气脉搏血氧饱和度≥92%）。
9. 有生育能力的女性必须在入组前进行血清或尿液妊娠试验且结果为阴性，并同意在最后一次抗BCMA CAR-T细胞给药后1年内使用高效避孕方法。
10. 有生育能力伴侣的男性必须同意在CAR-T治疗后6个月内使用有效的屏障避孕方法。

排除标准：

1. 计划CAR-T细胞输注前12周内接受过自体移植。

2. 单采前接受过以下抗肿瘤治疗：

   • 研究性治疗在14天内，或至少5个半衰期内。
   • 单克隆抗体治疗在21天内。
   • 细胞毒治疗在14天内。
   • 蛋白酶体抑制剂治疗在14天内。
   • 免疫调节治疗在14天内。
   • 放疗在14天内——例外情况：如果放疗（XRT）覆盖<5%的骨髓储备，则无需等待期。
3. 既往抗癌治疗的毒性必须恢复至基线水平或≤1级（脱发、周围神经病变和符合入选标准的基线血液学毒性除外）。
4. 活动性中枢神经系统多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、原发性AL淀粉样变性或POEMS综合征。
5. 活动性其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、原位癌如宫颈、膀胱或乳腺癌除外）。任何已完全治愈的恶性肿瘤或惰性、临床不显著的恶性肿瘤可由研究团队讨论以确定资格。
6. HIV血清阳性。
7. 血清学状态反映活动性乙型或丙型肝炎感染。乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎抗体阳性的受试者必须在入组前聚合酶链反应（PCR）检测为阴性（PCR阳性受试者将被排除）。
8. 受试者患有未控制的并发疾病，包括但不限于活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、未控制的心律失常、肺部异常或精神疾病/社会状况，这些可能限制对研究要求的依从性。

9. 妊娠或哺乳期女性被排除在本研究之外，因为CAR-T细胞治疗可能具有致畸或流产风险。由于母亲接受CAR-T细胞治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，应停止哺乳。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

   注意：有生育能力的女性必须进行血清或尿液妊娠试验且结果为阴性。

10. 受试者当前有症状性中枢神经系统（CNS）病变，如癫痫、癫痫发作障碍、瘫痪、失语、未控制的脑血管疾病、严重脑损伤、痴呆和帕金森病，或6个月内发生过癫痫发作或中风。
11. 有自身免疫性疾病史（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮），且在6个月内需要使用免疫抑制药物。