Terapia CAR-T anti-BCMA con somministrazione CRISPR per mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criteri di inclusione:

1. Firma volontaria del modulo di consenso informato.
2. Età ≥18 anni.
3. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
4. Diagnosi di mieloma multiplo (secondo criteri IMWG) con malattia recidivante o refrattaria e che ha ricevuto almeno 3 linee terapeutiche precedenti, inclusa terapia con inibitori del proteasoma, terapia immunomodulante e terapia con anticorpi anti-Cluster di differenziazione 38 (CD38).
5. I partecipanti possono aver ricevuto una terapia mirata al BCMA e devono essere passati almeno 6 mesi dall'ultima terapia BCMA.
6. I partecipanti devono avere una documentazione di evidenza di malattia progressiva entro 12 mesi dall'ultima linea terapeutica o essere refrattari/non responsivi alla loro linea più recente.

7. I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno uno dei criteri seguenti:

   • Proteina M sierica maggiore o uguale a 0,5 grammi per decilitro (g/dL).
   • Proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 milligrammi, in un periodo di 24 ore (mg/24 h).
   • Test delle catene leggere libere sieriche (FLC): livello di FLC coinvolto ≥ 100 milligrammi per litro (mg/L).

8. Funzione d'organo adeguata, definita come:

   • Funzione midollare adeguata per l'aferesi e la chemioterapia linfodepletiva.
   • Emoglobina >8 g/dL (trasfusioni consentite).
   • Piastrine >50.000/microlitro (uL) (in assenza di trasfusione di piastrine entro 7 giorni dall'aferesi, ma trasfusione consentita prima della chemioterapia linfodepletiva).
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/uL in assenza di supporto con fattori di crescita (filgrastim entro 7 giorni o pegfilgrastim entro 14 giorni dall'aferesi, ma fattori di crescita consentiti prima della chemioterapia linfodepletiva). Per quei pazienti che presentano evidenza di duffy null, è consentito ANC >750/uL.
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC) >300/uL.
   • Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) < 3 x limite superiore normale (ULN) istituzionale e bilirubina totale < 1,5 milligrammi per decilitro (mg/dL) x ULN istituzionale, tranne in caso di sindrome di Gilbert.
   • Clearance della creatinina sierica (CrCl) ≥ 30 millilitri al minuto (mL/min) utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata con una raccolta di urina delle 24 ore.
   • Funzione cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40% valutata mediante ecocardiogramma o acquisizione gated multipla (MUGA) e funzione polmonare adeguata (misurata mediante pulsossimetria in aria ambiente ≥ 92%).
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo E accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per 1 anno dopo l'ultima dose di cellule CAR-T anti-BCMA.
10. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace per 6 mesi dopo la terapia CAR-T.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto autologo entro 12 settimane dall'infusione programmata di cellule CAR-T.

2. Terapia antitumorale precedente come segue, prima dell'aferesi:

   • Terapia sperimentale entro 14 giorni, o almeno 5 emivite.
   • Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni.
   • Terapia citotossica entro 14 giorni.
   • Terapia con inibitori del proteasoma entro 14 giorni.
   • Terapia immunomodulante entro 14 giorni.
   • Radioterapia entro 14 giorni - con l'eccezione che se la radioterapia (XRT) copre <5% della riserva midollare - nessun periodo di riposo necessario.
3. La tossicità derivante da precedenti terapie antitumorali deve risolversi ai livelli basali o a Grado 1 o inferiore, ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica e tossicità ematologica basale che altrimenti soddisfa i criteri di inclusione.
4. Mieloma multiplo attivo del sistema nervoso centrale (SNC), leucemia plasmacellulare, amiloidosi AL primaria o sindrome POEMS.
5. Altro tumore attivo, diverso dal carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ (es. cervice, vescica o mammella). Qualsiasi tumore completamente trattato o tumori indolenti, clinicamente insignificanti, può essere discusso tra il team di studio per determinare l'idoneità.
6. Sieropositività per HIV.
7. Lo stato sierologico riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I partecipanti positivi per anticorpi anti-core dell'epatite B, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi anti-epatite C devono avere un test PCR negativo prima dell'arruolamento. (I partecipanti PCR positivi saranno esclusi).
8. Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate, inclusi, ma non limitati a infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

9. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata a potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.

   NOTA: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo.

10. Partecipanti con patologie sintomatiche attuali del sistema nervoso centrale (SNC) come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattie cerebrovascolari non controllate, gravi lesioni cerebrali, demenza e malattia di Parkinson O convulsioni o ictus entro 6 mesi.
11. Storia di malattia autoimmune (es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di farmaci immunosoppressori entro 6 mesi.