CRISPR-levererad anti-BCMA Car-T-terapi för recidiverande eller refraktär multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna informerat samtyckesformulär.
2. Ålder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.
4. Diagnos av multipelt myelom (enligt IMWG-kriterier) med återfall eller refraktär sjukdom och har fått minst 3 tidigare behandlingslinjer inklusive proteasominhibitor-immunmodulerande terapi och anti-Cluster of differentiation 38 (CD38) antikroppsterapi.
5. Deltagare kan ha fått BCMA-riktad terapi och måste vara minst 6 månader från senaste BCMA-terapin.
6. Deltagare måste ha dokumenterad evidens av progressiv sjukdom inom 12 månader från den senaste behandlingslinjen eller vara refraktära/icke-responsiva till sin senaste behandlingslinje.

7. Deltagare måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst ett av kriterierna nedan:

   • Serum M-protein större än eller lika med 0,5 gram per deciliter (g/dL).
   • Urin M-protein större än eller lika med 200 milligram, över en 24-timmarsperiod (mg/24 h).
   • Serum fria lättkedje (FLC) analys: involverad FLC-nivå av ≥ 100 milligram per liter (mg/L).

8. Tillräcklig organfunktion, definierad som:

   • Tillräcklig benmärgsfunktion för aferes och lymfodepleterande kemi.
   • Hgb >8 gm/dl (transfusioner tillåtna).
   • Trombocyter >50 000/mikroliter (uL) (i frånvaro av trombocyt-transfusion inom 7 dagar före aferes, men transfusion tillåten före lymfodepleterande kemi).
   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/uL i frånvaro av tillväxtfaktorstöd (filgrastim inom 7 dagar eller pegfilgrastim inom 14 dagar före aferes, men tillväxtfaktor tillåten före lymfodepleterande kemi). För patienter som har tecken på duffy null, ANC >750/uL tillåts.
   • Absolut lymfocytantal (ALC) >300/uL.
   • Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/AST) < 3 x institutionell övre normalgräns (ULN) och totalt bilirubin < 1,5 milligram per deciliter (mg/dl) x institutionell ULN, förutom vid Gilberts syndrom.
   • Serum kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 milliliter per minut (mL/min) med Cockcroft-Gault formel eller som mätt med 24-timmars urinsamling.
   • Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) > 40% bedömd med ekokardiogram eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) och tillräcklig lungfunktion (mätt med rumluftspulsoximetri ≥ 92%).
9. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest OCH gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel i 1 år efter den sista dosen av anti-BCMA CAR-T-celler.
10. Män som har partner i fertil ålder måste gå med på att använda ett effektivt barriärpreventivmedel i 6 månader efter CAR-T-terapin.

Exklusionskriterier:

1. Autolog transplantation inom 12 veckor före planerad CAR-T-cellsinfusion.

2. Tidigare antitumörterapi enligt följande, före aferes:

   • Forskningsbehandling inom 14 dagar, eller minst 5 halveringstider.
   • Monoklonal antikroppsterapi inom 21 dagar.
   • Cytotoxisk terapi inom 14 dagar.
   • Proteasominhibitorterapi inom 14 dagar.
   • Immunmodulerande terapi inom 14 dagar.
   • Strålbehandling inom 14 dagar - med undantag att om strålbehandling (XRT) täcker <5% av benmärgsreserven - ingen vila krävs.
3. Toxicitet från tidigare antikancerterapi måste återgå till baslinjenivåer eller till grad 1 eller lägre förutom för alopeci, perifer neuropati och baslinjehematologisk toxicitet som annars uppfyller inklusionskriterier.
4. Aktivt CNS multipelt myelom, plasmacellleukemi, primär AL-amyloidos eller POEMS syndrom.
5. Aktiv annan malignitet, annat än icke-melanom hudcancer, carcinoma in situ (t.ex., cervix, blåsa, eller bröst). Eventuella helt behandlade maligniteter eller indolenta, kliniskt insignifikanta maligniteter kan diskuteras bland studieteamet för att avgöra berättigande.
6. HIV-seropositivitet.
7. Serologisk status återspeglar aktiv hepatit B eller C-infektion. Deltagare som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B ytantigen (HBsAg), eller hepatit C-antikropp måste ha ett negativt polymeraskedjereaktion (PCR) före inkludering. (PCR-positiva deltagare kommer att exkluderas).
8. Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, pulmonella abnormaliteter, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnad av studiekrav.

9. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom CAR-T-cellsterapi kan vara förknippad med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar i ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med CAR-T-celler, bör amning avslutas. Dessa potentiella risker kan också gälla för andra agens som används i denna studie.

   OBS: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest.

10. Deltagare med för närvarande symtomatisk centralnervsystem (CNS) patologi såsom epilepsi, krampanfall, pares, afasi, okontrollerad cerebrovaskulär sjukdom, svåra hjärnskador, demens, och Parkinsons sjukdom ELLER krampanfall eller stroke inom 6 månader.
11. Historia av autoimmun sjukdom (t.ex., reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) med krav på immunosuppressiv medicinering inom 6 månader.