Thérapie Car-T anti-BCMA par CRISPR pour le myélome multiple en rechute ou réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. État de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1.
4. Diagnostic de myélome multiple (selon les critères IMWG) avec maladie rechutée ou réfractaire, et avoir reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures incluant un inhibiteur du protéasome, une immunomodulation, et une thérapie par anticorps anti-CD38 (Cluster de différenciation 38).
5. Les participants peuvent avoir reçu une thérapie ciblant le BCMA et doivent être à au moins 6 mois de la dernière thérapie BCMA.
6. Les participants doivent avoir une preuve documentée de maladie progressive dans les 12 mois suivant la dernière ligne de traitement ou être réfractaires/non répondeurs à leur dernière ligne.

7. Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie par au moins l'un des critères ci-dessous :

   • Protéine M sérique supérieure ou égale à 0,5 gramme par décilitre (g/dL).
   • Protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 milligrammes sur une période de 24 heures (mg/24 h).
   • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué ≥ 100 milligrammes par litre (mg/L).

8. Fonction organique adéquate, définie comme :

   • Fonction médullaire adéquate pour l'aphérèse et la chimiothérapie de lymphodéplétion.
   • Hémoglobine > 8 g/dL (transfusions autorisées).
   • Plaquettes > 50 000/microlitre (μL) (en l'absence de transfusion plaquettaire dans les 7 jours précédant l'aphérèse, mais transfusion autorisée avant la chimiothérapie de lymphodéplétion).
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000/μL sans support de facteur de croissance (filgrastim dans les 7 jours ou pegfilgrastim dans les 14 jours avant l'aphérèse, mais facteur de croissance autorisé avant la chimiothérapie de lymphodéplétion). Pour les patients présentant un déficit en Duffy, un ANC > 750/μL est autorisé.
   • Numération absolue des lymphocytes (ALC) > 300/μL.
   • Alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALT/AST) < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution et bilirubine totale < 1,5 milligramme par décilitre (mg/dL) × LSN de l'institution, sauf en cas de syndrome de Gilbert.
   • Clairance de la créatinine sérique (CrCl) ≥ 30 millilitre par minute (mL/min) selon la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par collecte d'urine de 24 heures.
   • Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % évaluée par échocardiographie ou MUGA, et fonction pulmonaire adéquate (mesurée par oxymétrie de pouls en air ambiant ≥ 92 %).
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ET accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant 1 an après la dernière dose de cellules CAR-T anti-BCMA.
10. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive barrière efficace pendant 6 mois après la thérapie CAR-T.

Critères d'exclusion :

1. Transplantation autologue dans les 12 semaines précédant l'infusion prévue de cellules CAR-T.

2. Traitement antitumoral antérieur comme suit, avant l'aphérèse :

   • Thérapie expérimentale dans les 14 jours, ou au moins 5 demi-vies.
   • Thérapie par anticorps monoclonal dans les 21 jours.
   • Chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours.
   • Thérapie par inhibiteur du protéasome dans les 14 jours.
   • Thérapie immunomodulatrice dans les 14 jours.
   • Radiothérapie dans les 14 jours – sauf si la radiothérapie couvre < 5 % de la réserve médullaire – aucun délai de repos nécessaire.
3. La toxicité du traitement anticancéreux précédent doit revenir aux niveaux de base ou à un grade 1 ou moins, sauf pour l'alopécie, la neuropathie périphérique et la toxicité hématologique de base qui répond par ailleurs aux critères d'inclusion.
4. Myélome multiple actif du SNC, leucémie à plasmocytes, amylose AL primaire ou syndrome POEMS.
5. Autre malignité active, autre que le cancer de la peau non mélanome, le carcinome in situ (ex. : col de l'utérus, vessie, sein). Toute malignité entièrement traitée ou indolente, cliniquement insignifiante, peut être discutée par l'équipe d'étude pour déterminer l'éligibilité.
6. Séropositivité au VIH.
7. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les participants positifs pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-hépatite C doivent avoir une PCR négative avant l'inclusion. (Les participants PCR positifs seront exclus).
8. Participants présentant une maladie intercurrente non contrôlée, incluant, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, des anomalies pulmonaires, ou une maladie psychiatrique/situation sociale limitant la conformité aux exigences de l'étude.

9. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie par cellules CAR-T peut être associée à des effets tératogènes ou abortifs. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par cellules CAR-T, l'allaitement doit être interrompu. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer aux autres agents utilisés dans cette étude.

   NOTE : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.

10. Participants présentant une pathologie symptomatique actuelle du système nerveux central (SNC) telle qu'épilepsie, troubles convulsifs, parésie, aphasie, maladie cérébrovasculaire non contrôlée, lésions cérébrales sévères, démence, maladie de Parkinson OU crise ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois.
11. Antécédent de maladie auto-immune (ex. : polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant un traitement immunosuppresseur dans les 6 mois.