Terapia CAR-T z anty-BCMA dostarczana za pomocą CRISPR w nawrotowym lub opornym szpiczaku mnogim

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego (zgodnie z kryteriami IMWG) z nawrotem lub chorobą oporną na leczenie oraz otrzymanie co najmniej 3 wcześniejszych linii terapii, w tym inhibitora proteasomu, terapii immunomodulacyjnej i terapii przeciwciałem anty-Cluster of differentiation 38 (CD38).
5. Uczestnicy mogli otrzymać terapię celowaną w BCMA i muszą minąć co najmniej 6 miesięcy od ostatniej terapii BCMA.
6. Uczestnicy muszą mieć udokumentowane dowody postępu choroby w ciągu 12 miesięcy od ostatniej linii leczenia lub być oporni/niewrażliwi na swoją najnowszą linię.

7. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów:

   • Białko M w surowicy większe lub równe 0,5 grama na decylitr (g/dL).
   • Białko M w moczu większe lub równe 200 miligramów w ciągu 24 godzin (mg/24 h).
   • Test wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy: poziom zaangażowanego FLC ≥ 100 miligramów na litr (mg/L).

8. Prawidłowa funkcja narządów, zdefiniowana jako:

   • Prawidłowa funkcja szpiku kostnego do aferezy i chemioterapii limfodeplecyjnej.
   • Hgb >8 g/dl (dopuszczalne transfuzje).
   • Płytki krwi >50 000/mikrolitr (μL) (bez transfuzji płytek w ciągu 7 dni przed aferezą, ale transfuzja dopuszczalna przed chemioterapią limfodeplecyjną).
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/μL bez wsparcia czynnikami wzrostu (filgrastym w ciągu 7 dni lub pegfilgrastym w ciągu 14 dni przed aferezą, ale czynniki wzrostu dopuszczalne przed chemioterapią limfodeplecyjną). Dla pacjentów z dowodami na brak antygenu Duffy'ego, ANC >750/μL jest dopuszczalne.
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >300/μL.
   • Aminotransferaza alaninowa/asparaginianowa (ALT/AST) < 3 × górna granica normy (GGN) instytucji oraz całkowita bilirubina < 1,5 miligrama na decylitr (mg/dl) × GGN instytucji, z wyjątkiem zespołu Gilberta.
   • Klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) ≥ 30 mililitrów na minutę (ml/min) przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony w 24-godzinnej zbiórce moczu.
   • Prawidłowa funkcja serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 40% oceniona za pomocą echokardiogramu lub wielokrotnej akwizycji bramkowanej (MUGA) oraz prawidłowa funkcja płuc (zmierzona za pomocą pulsoksymetrii w powietrzu pokojowym ≥ 92%).
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu ORAZ zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez 1 rok po ostatniej dawce komórek CAR-T anty-BCMA.
10. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji przez 6 miesięcy po terapii CAR-T.

Kryteria wykluczenia:

1. Autologiczny przeszczep w ciągu 12 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T.

2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, jak poniżej, przed aferezą:

   • Terapia badana w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania.
   • Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni.
   • Terapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni.
   • Terapia inhibitorem proteasomu w ciągu 14 dni.
   • Terapia immunomodulacyjna w ciągu 14 dni.
   • Radioterapia w ciągu 14 dni – z wyjątkiem sytuacji, gdy radioterapia (XRT) obejmuje <5% rezerwy szpikowej – nie jest wymagany okres odpoczynku.
3. Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej musi ustąpić do poziomów wyjściowych lub do stopnia 1 lub mniej, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i wyjściowej toksyczności hematologicznej, która spełnia kryteria włączenia.
4. Aktywny szpiczak mnogi OUN, białaczka plazmatyczna, pierwotna amyloidoza AL lub zespół POEMS.
5. Aktywny inny nowotwór złośliwy, inny niż rak skóry inny niż czerniak, rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi). Wszelkie w pełni wyleczone nowotwory złośliwe lub indolentne, klinicznie nieistotne nowotwory złośliwe mogą być omówione w zespole badawczym w celu ustalenia kwalifikowalności.
6. Seropozytywność w kierunku HIV.
7. Status serologiczny odzwierciedla aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uczestnicy, którzy są pozytywni pod względem przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed rejestracją. (Uczestnicy z dodatnim wynikiem PCR zostaną wykluczeni).
8. Uczestnicy z niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi, w tym, ale nie ograniczając się do, trwającej lub aktywnej infekcji, objawowej zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanej arytmii serca, nieprawidłowości płucnych lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.

9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może wiązać się z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnie do leczenia matki komórkami CAR-T, karmienie piersią powinno zostać przerwane. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.

   UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu.

10. Uczestnicy z obecnie objawową patologią ośrodkowego układu nerwowego (OUN), taką jak padaczka, zaburzenia napadowe, niedowład, afazja, niekontrolowana choroba naczyniowo-mózgowa, ciężkie urazy mózgu, demencja i choroba Parkinsona LUB napad lub udar w ciągu 6 miesięcy.
11. Wywiad choroby autoimmunologicznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z wymaganiem leczenia immunosupresyjnego w ciągu 6 miesięcy.