CRISPR-geleverde anti-BCMA Car-T-therapie voor recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen.
2. Leeftijd ≥18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
4. Diagnose van multipel myeloom (volgens IMWG-criteria) met recidiverende of refractaire ziekte en ten minste 3 voorgaande therapielijnen hebben ontvangen, inclusief proteasoomremmer immunomodulerende therapie en anti-Cluster of differentiation 38 (CD38) antilichaamtherapie.
5. Deelnemers kunnen BCMA-gerichte therapie hebben ontvangen en moeten minimaal 6 maanden verwijderd zijn van de laatste BCMA-therapie.
6. Deelnemers moeten gedocumenteerd bewijs hebben van progressieve ziekte binnen 12 maanden na de laatste therapielijn of refractair/niet-responsief zijn aan hun meest recente lijn.

7. Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één van de onderstaande criteria:

   • Serum M-proteïne groter dan of gelijk aan 0,5 gram per deciliter (g/dL).
   • Urine M-proteïne groter dan of gelijk aan 200 milligram, over een periode van 24 uur (mg/24 uur).
   • Serum vrije lichte keten (FLC) assay: betrokken FLC-niveau van ≥ 100 milligram per liter (mg/L).

8. Voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   • Voldoende beenmergfunctie voor aferese en lymfodepletieve chemotherapie.
   • Hgb >8 g/dL (transfusies toegestaan).
   • Bloedplaatjes >50.000/microliter (uL) (bij afwezigheid van bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen voor aferese, maar transfusie toegestaan vóór lymfodepletieve chemotherapie).
   • Absolute neutrofielentelling (ANC) > 1000/uL bij afwezigheid van groeifactorondersteuning (filgrastim binnen 7 dagen of pegfilgrastim binnen 14 dagen voor aferese, maar groeifactor toegestaan vóór lymfodepletieve chemotherapie). Voor patiënten met bewijs van duffy null is ANC >750/uL toegestaan.
   • Absolute lymfocytentelling (ALC) >300/uL.
   • Alanine-aminotransferase/aspartaat-aminotransferase (ALT/AST) < 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine < 1,5 milligram per deciliter (mg/dL) x institutionele ULN, behalve bij het syndroom van Gilbert.
   • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 milliliter per minuut (mL/min) berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten met een 24-uurs urinecollectie.
   • Voldoende cardiale functie, gedefinieerd als linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) > 40% beoordeeld door echocardiogram of multiple uptake gated acquisition (MUGA) en voldoende longfunctie (gemeten door kamerlucht pulse-oximetrie ≥ 92%).
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben EN instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende 1 jaar na de laatste dosis anti-BCMA CAR-T-cellen.
10. Mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van een effectieve barrière-anticonceptiemethode gedurende 6 maanden na CAR-T-therapie.

Exclusiecriteria:

1. Autologe transplantatie binnen 12 weken voor de geplande CAR-T-celinfusie.

2. Eerdere antitumortherapie als volgt, vóór aferese:

   • Onderzoekstherapie binnen 14 dagen, of ten minste 5 halfwaardetijden.
   • Monoklonaal antilichaamtherapie binnen 21 dagen.
   • Cytotoxische therapie binnen 14 dagen.
   • Proteasoomremmertherapie binnen 14 dagen.
   • Immunomodulerende therapie binnen 14 dagen.
   • Radiotherapie binnen 14 dagen - met uitzondering dat als radiotherapie (XRT) <5% van het beenmergreserve beslaat - geen rustperiode nodig is.
3. Toxiciteit van eerdere antikankertherapie moet terugkeren naar basislijnniveaus of naar Graad 1 of minder, behalve voor alopecia, perifere neuropathie en basislijnhematologische toxiciteit die anders aan de inclusie voldoet.
4. Actief CZS-multipel myeloom, plasmacelleukemie, primaire AL-amyloïdose of POEMS-syndroom.
5. Actieve andere maligniteit, anders dan niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ (bijv., baarmoederhals, blaas, of borst). Elke volledig behandelde maligniteit of indolente, klinisch niet-significante maligniteit kan binnen het studieteam worden besproken om de geschiktheid te bepalen.
6. HIV-seropositiviteit.
7. Serologische status wijst op actieve hepatitis B- of C-infectie. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerase kettingreactie (PCR) hebben vóór inschrijving. (PCR-positieve deelnemers worden uitgesloten).
8. Deelnemers met ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde cardiale aritmie, pulmonale afwijkingen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken.

9. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen worden uitgesloten van deze studie omdat CAR-T-celtherapie geassocieerd kan worden met het potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met CAR-T-cellen, moet borstvoeding worden gestaakt. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt.

   OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben.

10. Deelnemers met momenteel symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) pathologie zoals epilepsie, epileptische aanvallen, parese, afasie, ongecontroleerde cerebrovasculaire ziekte, ernstig hersenletsel, dementie, en de ziekte van Parkinson OF een aanval of beroerte binnen 6 maanden.
11. Geschiedenis van auto-immuunziekte (bijv., reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) met behoefte aan immunosuppressieve medicatie binnen 6 maanden.