Terapia con Células T con Receptor de Antígeno Quimérico Anti-BCMA Administrada por CRISPR para Mieloma Múltiple Recaído o Refractario

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
2. Edad ≥18 años.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
4. Diagnóstico de mieloma múltiple (según criterios IMWG) con enfermedad recidivante o refractaria y haber recibido al menos 3 líneas previas de terapia, incluyendo terapia con inhibidor del proteasoma, terapia inmunomoduladora y terapia con anticuerpo anti-CD38 (Cluster de diferenciación 38).
5. Los participantes pueden haber recibido terapia dirigida a BCMA y deben tener al menos 6 meses desde la última terapia con BCMA.
6. Los participantes deben tener evidencia documentada de enfermedad progresiva dentro de los 12 meses posteriores a la última línea de terapia o ser refractarios/no respondedores a su línea más reciente.

7. Los participantes deben tener enfermedad medible, definida como al menos uno de los criterios siguientes:

   • Proteína M sérica mayor o igual a 0.5 gramos por decilitro (g/dL).
   • Proteína M urinaria mayor o igual a 200 miligramos, en un período de 24 horas (mg/24 h).
   • Ensayo de cadena ligera libre (FLC) sérica: nivel de FLC involucrado ≥ 100 miligramos por litro (mg/L).

8. Función orgánica adecuada, definida como:

   • Función de médula ósea adecuada para aféresis y quimioterapia linfodeplecionante.
   • Hgb >8 g/dl (se permiten transfusiones).
   • Plaquetas >50,000/microlitro (μL) (en ausencia de transfusión de plaquetas dentro de los 7 días previos a la aféresis, pero se permite transfusión antes de la quimioterapia linfodeplecionante).
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1000/μL en ausencia de soporte con factores de crecimiento (filgrastim dentro de los 7 días o pegfilgrastim dentro de los 14 días previos a la aféresis, pero se permite factor de crecimiento antes de la quimioterapia linfodeplecionante). Para aquellos pacientes que tengan evidencia de Duffy null, se permite ANC >750/μL.
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >300/μL.
   • Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) < 3 x límite superior normal (ULN) institucional y bilirrubina total < 1.5 miligramos por decilitro (mg/dL) x ULN institucional, excepto en síndrome de Gilbert.
   • Aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 mililitros por minuto (mL/min) usando la fórmula de Cockcroft-Gault o medido con recolección de orina de 24 horas.
   • Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) > 40% evaluada por ecocardiograma o adquisición múltiple con puerta (MUGA) y función pulmonar adecuada (medida por oximetría de pulso en aire ambiente ≥ 92%).
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa Y acordar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 1 año después de la última dosis de células CAR-T anti-BCMA.
10. Los hombres con parejas en edad fértil deben acordar usar un método anticonceptivo de barrera efectivo durante 6 meses después de la terapia CAR-T.

Criterios de exclusión:

1. Trasplante autólogo dentro de las 12 semanas previas a la infusión planificada de células CAR-T.

2. Terapia antitumoral previa como sigue, antes de la aféresis:

   • Terapia de investigación dentro de los 14 días, o al menos 5 vidas medias.
   • Terapia con anticuerpo monoclonal dentro de los 21 días.
   • Terapia citotóxica dentro de los 14 días.
   • Terapia con inhibidor del proteasoma dentro de los 14 días.
   • Terapia inmunomoduladora dentro de los 14 días.
   • Radioterapia dentro de los 14 días, con la excepción de que si la radioterapia (XRT) cubre <5% de la reserva de médula ósea, no se requiere período de descanso.
3. La toxicidad de la terapia anticancerosa previa debe resolverse a niveles basales o a Grado 1 o menos, excepto alopecia, neuropatía periférica y toxicidad hematológica basal que de otro modo cumpla con la inclusión.
4. Mieloma múltiple activo del SNC, leucemia de células plasmáticas, amiloidosis AL primaria o síndrome POEMS.
5. Otra neoplasia maligna activa, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (por ejemplo, cuello uterino, vejiga o mama). Cualquier neoplasia maligna completamente tratada o neoplasias malignas indolentes y clínicamente insignificantes pueden discutirse entre el equipo del estudio para determinar elegibilidad.
6. Seropositividad para VIH.
7. El estado serológico refleja infección activa por hepatitis B o C. Los participantes que sean positivos para anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los participantes con PCR positiva).
8. Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluyendo, pero no limitadas a, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca no controlada, anomalías pulmonares o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

9. Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede asociarse con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe suspender la lactancia materna. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

   NOTA: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.

10. Participantes con patología sintomática actual del sistema nervioso central (SNC) como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson O convulsión o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses.
11. Antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requerimiento de medicación inmunosupresora dentro de los 6 meses.