CRISPR-leveret anti-BCMA Car-T-behandling til recidiv eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring.
2. Alder ≥18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 eller 1.
4. Diagnose af myelomatose (per IMWG-kriterier) med recidiv eller refraktær sygdom og har modtaget mindst 3 tidligere behandlingslinjer inklusive proteasomhæmmer immunmodulerende terapi og anti-Cluster of differentiation 38 (CD38) antistofterapi.
5. Deltagere kan have modtaget BCMA-målrettet terapi og skal være mindst 6 måneder fra sidste BCMA-terapi.
6. Deltagere skal have dokumenteret evidens for progressiv sygdom inden for 12 måneder efter sidste behandlingslinje eller være refraktære/ikke-responsiv over for deres seneste linje.

7. Deltagere skal have målbar sygdom, defineret som mindst ét af kriterierne nedenfor:

   • Serum M-protein større eller lig med 0,5 gram per deciliter (g/dL).
   • Urin M-protein større eller lig med 200 milligram over en 24-timers periode (mg/24 t).
   • Serum fri let kæde (FLC) test: involveret FLC-niveau på ≥ 100 milligram per liter (mg/L).

8. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion til afherese og lymfodepleterende kemoterapi.
   • Hgb >8 g/dl (transfusioner tilladt).
   • Thrombocytter >50.000/mikroliter (µL) (i fravær af thrombocyt-transfusion inden for 7 dage før afherese, men transfusion tilladt før lymfodepleterende kemoterapi).
   • Absolut neutrofil tælling (ANC) > 1000/µL i fravær af vækstfaktorstøtte (filgrastim inden for 7 dage eller pegfilgrastim inden for 14 dage af afherese, men vækstfaktor tilladt før lymfodepleterende kemoterapi). For patienter med evidens for duffy null, ANC >750/µL er tilladt.
   • Absolut lymfocyt tælling (ALC) >300/µL.
   • Alanin-aminotransferase/aspartat-aminotransferase (ALT/AST) < 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin < 1,5 milligram per deciliter (mg/dL) x institutionel ULN, undtagen ved Gilberts syndrom.
   • Serum kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 milliliter per minut (mL/min) ved brug af Cockcroft-Gault formel eller målt med en 24-timers urinsamling.
   • Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 40% vurderet ved ekkokardiogram eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) og tilstrækkelig lungefunktion (målt ved rumluft puls oximetri ≥ 92%).
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest OG acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i 1 år efter sidste dosis af anti-BCMA CAR-T-celler.
10. Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode i 6 måneder efter CAR-T-terapi.

Eksklusionskriterier:

1. Autolog transplantation inden for 12 uger af planlagt CAR-T-celleinfusion.

2. Tidligere antikræftterapi som følger, før afherese:

   • Eksperimentel terapi inden for 14 dage, eller mindst 5 halveringstider.
   • Monoklonalt antistofterapi inden for 21 dage.
   • Cytotoksisk terapi inden for 14 dage.
   • Proteasomhæmmerterapi inden for 14 dage.
   • Immunmodulerende terapi inden for 14 dage.
   • Stråleterapi inden for 14 dage - med undtagelse af hvis stråleterapi (XRT) dækker <5% af knoglemarvreserven - ingen hvileperiode nødvendig.
3. Toksicitet fra tidligere antikræftbehandling skal være tilbagegået til baseline-niveauer eller til grad 1 eller mindre, undtagen for alopeci, perifer neuropati og baseline hematologisk toksicitet, der ellers opfylder inklusion.
4. Aktiv CNS myelomatose, plasmacleukæmi, primær AL amyloidose eller POEMS syndrom.
5. Aktiv anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinoma in situ (f.eks. livmoderhals, blære eller bryst). Eventuelle fuldt behandlede maligniteter eller indolente, klinisk insignifikante maligniteter kan diskuteres blandt studieteamet for at afgøre berettigelse.
6. HIV seropositivitet.
7. Serologisk status afspejler aktiv hepatitis B eller C infektion. Deltagere, der er positive for hepatitis B kernestof, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før indskrivning. (PCR-positive deltagere vil blive ekskluderet).
8. Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, pulmonale abnormiteter eller psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

9. Gravide eller ammende kvinder er ekskluderet fra dette studie, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede børn som følge af moderen behandling med CAR-T-celler, skal amning ophøre. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i dette studie.

   BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest.

10. Deltagere med i øjeblikket symptomatisk central nervesystem (CNS) patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, svære hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom ELLER krampeanfald eller slagtilfælde inden for 6 måneder.
11. Historie med autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med krav om immunosuppressiv medicin inden for 6 måneder.