CRISPR dodávaná anti-BCMA Car-T terapie pro relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 let.
3. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Diagnóza mnohočetného myelomu (dle kritérií IMWG) s relabovaným nebo refrakterním onemocněním a pacient musel absolvovat alespoň 3 předchozí léčebné linie včetně terapie proteasomovým inhibitorem, imunomodulační terapie a terapie protilátkou proti antigenu diferenciačního shluku 38 (CD38).
5. Účastníci mohli podstoupit terapii zaměřenou na BCMA a musí být alespoň 6 měsíců od poslední terapie BCMA.
6. Účastníci musí mít zdokumentované důkazy o progresi onemocnění do 12 měsíců od poslední léčebné linie nebo být refrakterní/neodpovídající na svou nejnovější linii.

7. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedno z níže uvedených kritérií:

   • M-protein v séru větší nebo roven 0,5 gramů na decilitr (g/dL).
   • M-protein v moči větší nebo roven 200 miligramů za 24hodinové období (mg/24 h).
   • Test volných lehkých řetězců (FLC) v séru: hladina zúčastněného FLC ≥ 100 miligramů na litr (mg/L).

8. Adekvátní funkce orgánů, definovaná jako:

   • Adekvátní funkce kostní dřeně pro aferézu a lymfodepleční chemoterapii.
   • Hb >8 g/dl (transfuze povoleny).
   • Trombocyty >50 000/mikrolitr (uL) (při absenci transfuze trombocytů do 7 dnů před aferézou, ale transfuze je povolena před lymfodepleční chemoterapií).
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/uL bez podpory růstovými faktory (filgrastim do 7 dnů nebo pegfilgrastim do 14 dnů před aferézou, ale růstový faktor je povolen před lymfodepleční chemoterapií). U pacientů s důkazem duffy null je povolen ANC >750/uL.
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) >300/uL.
   • Alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) < 3× horní hranice normálního rozmezí (ULN) instituce a Celkový bilirubin < 1,5 miligramů na decilitr (mg/dl) × institucionální ULN, s výjimkou Gilbertova syndromu.
   • Clearance kreatininu v séru (CrCl) ≥ 30 mililitrů za minutu (mL/min) pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřená 24hodinovým sběrem moči.
   • Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 % hodnocená echokardiogramem nebo multigated acquisition (MUGA) a adekvátní plicní funkce (měřená pulzní oxymetrií na pokojovém vzduchu ≥ 92 %).
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči A souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu 1 roku po poslední dávce anti-BCMA CAR-T buněk.
10. Muži, jejichž partneři jsou v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepce po dobu 6 měsíců po CAR-T terapii.

Kritéria pro vyloučení:

1. Autologní transplantace do 12 týdnů před plánovanou infuzí CAR-T buněk.

2. Předchozí protinádorová terapie následovně, před aferézou:

   • Výzkumná terapie do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů.
   • Terapie monoklonální protilátkou do 21 dnů.
   • Cytotoxická terapie do 14 dnů.
   • Terapie proteasomovým inhibitorem do 14 dnů.
   • Imunomodulační terapie do 14 dnů.
   • Radioterapie do 14 dnů – s výjimkou, pokud radioterapie (XRT) pokrývá <5 % rezervy kostní dřeně – není potřeba období odpočinku.
3. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se musí vrátit na výchozí úroveň nebo na stupeň 1 nebo méně, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a výchozí hematologické toxicity, která jinak splňuje kritéria pro zařazení.
4. Aktivní CNS mnohočetný myelom, leukémie plazmatických buněk, primární AL amyloidóza nebo POEMS syndrom.
5. Aktivní jiné malignity, kromě nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ (např. děložního čípku, močového měchýře nebo prsu). O jakýchkoli plně léčených malignitách nebo indolentních, klinicky nevýznamných malignitách lze diskutovat v rámci studijního týmu za účelem stanovení způsobilosti.
6. HIV seropozitivita.
7. Sérologický stav odráží aktivní infekci hepatitidou B nebo C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (Účastníci s pozitivní PCR budou vyloučeni).
8. Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.

9. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CAR-T buňkami, kojení by mělo být ukončeno. Tato potenciální rizika mohou platit i pro další látky používané v této studii.

   POZNÁMKA: Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči.

10. Účastníci s aktuálně symptomatickou patologií centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba NEBO záchvat nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců.
11. Historie autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s požadavkem na imunosupresivní léčbu do 6 měsíců.