Terapia com Células CAR-T Anti-BCMA Administrada por CRISPR para Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
2. Idade ≥18 anos.
3. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Diagnóstico de mieloma múltiplo (segundo critérios IMWG) com doença recidivada ou refratária e ter recebido pelo menos 3 linhas de terapia prévias, incluindo terapia com inibidor do proteassoma, terapia imunomoduladora e terapia com anticorpo anti-Cluster de diferenciação 38 (CD38).
5. Os participantes podem ter recebido terapia dirigida ao BCMA e devem estar pelo menos 6 meses após a última terapia com BCMA.
6. Os participantes devem ter evidência documentada de doença progressiva no prazo de 12 meses após a última linha de terapia ou serem refratários/não responsivos à sua linha mais recente.

7. Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos um dos critérios abaixo:

   • Proteína M sérica maior ou igual a 0,5 gramas por decilitro (g/dL).
   • Proteína M urinária maior ou igual a 200 miligramas, num período de 24 horas (mg/24 h).
   • Análise de cadeias leves livres (FLC) séricas: nível de FLC envolvida ≥ 100 miligramas por litro (mg/L).

8. Função orgânica adequada, definida como:

   • Função medular óssea adequada para aférese e quimioterapia de linfodepleção.
   • Hgb >8 g/dL (transfusões permitidas).
   • Plaquetas >50.000/microlitro (uL) (na ausência de transfusão de plaquetas nos 7 dias anteriores à aférese, mas transfusão permitida antes da quimioterapia de linfodepleção).
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/uL na ausência de suporte com fatores de crescimento (filgrastim nos 7 dias anteriores ou pegfilgrastim nos 14 dias anteriores à aférese, mas fatores de crescimento permitidos antes da quimioterapia de linfodepleção). Para os doentes com evidência de Duffy nulo, ANC >750/uL é permitido.
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >300/uL.
   • Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) < 3 x limite superior do normal (ULN) institucional e bilirrubina total < 1,5 miligramas por decilitro (mg/dL) x ULN institucional, exceto na síndrome de Gilbert.
   • Clearance de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 mililitros por minuto (mL/min) utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medido com uma recolha de urina de 24 horas.
   • Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) > 40% avaliada por ecocardiograma ou aquisição múltipla gated (MUGA) e função pulmonar adequada (medida por oximetria de pulso em ar ambiente ≥ 92%).
9. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo E concordar em utilizar métodos de contraceção altamente eficazes durante 1 ano após a última dose de células CAR-T anti-BCMA.
10. Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em utilizar um método de contraceção de barreira eficaz durante 6 meses após a terapia CAR-T.

Critérios de Exclusão:

1. Transplante autólogo nas 12 semanas anteriores à infusão planeada de células CAR-T.

2. Terapia antitumoral prévia conforme descrito, antes da aférese:

   • Terapia experimental nos 14 dias anteriores, ou pelo menos 5 meias-vidas.
   • Terapia com anticorpo monoclonal nos 21 dias anteriores.
   • Terapia citotóxica nos 14 dias anteriores.
   • Terapia com inibidor do proteassoma nos 14 dias anteriores.
   • Terapia imunomoduladora nos 14 dias anteriores.
   • Radioterapia nos 14 dias anteriores - com exceção de se a radioterapia (XRT) cobrir <5% da reserva medular - não é necessário período de descanso.
3. A toxicidade de terapias anticancerígenas prévias deve ter resolvido para os níveis basais ou para Grau 1 ou menos, exceto para alopecia, neuropatia periférica e toxicidade hematológica basal que, de outra forma, cumpra os critérios de inclusão.
4. Mieloma múltiplo ativo do SNC, leucemia de células plasmáticas, amiloidose AL primária ou síndrome POEMS.
5. Outra neoplasia maligna ativa, exceto cancro de pele não melanoma, carcinoma in situ (ex: colo do útero, bexiga ou mama). Qualquer neoplasia maligna totalmente tratada ou neoplasias malignas indolentes e clinicamente insignificantes podem ser discutidas pela equipa de estudo para determinar a elegibilidade.
6. Seropositividade para VIH.
7. Estado sorológico que reflita infeção ativa por hepatite B ou C. Os participantes que sejam positivos para anticorpo do núcleo da hepatite B, antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo antes da inscrição. (Participantes com PCR positivo serão excluídos).
8. Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infeção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, anomalias pulmonares, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo.

9. Mulheres grávidas ou a amamentar estão excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR-T pode estar associada a potenciais efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células CAR-T, a amamentação deve ser interrompida. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes utilizados neste estudo.

   NOTA: Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo.

10. Participantes com patologia sintomática atualmente do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia, perturbações convulsivas, paresia, afasia, doença cerebrovascular não controlada, lesões cerebrais graves, demência e doença de Parkinson OU convulsão ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores.
11. Histórico de doença autoimune (ex: artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico) com necessidade de medicação imunossupressora nos 6 meses anteriores.