测试草药预处理对卵巢储备功能低下女性IVF成功率的影响 (PRIME)

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、优效性临床试验。该研究旨在评估标准化中药配方“补肾通治方”（亦称“协和DOR补肾通治方”）作为卵巢储备功能减退（DOR）不孕女性在体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）前的预处理和辅助治疗的有效性和安全性。

背景 DOR以卵母细胞数量减少和/或质量下降为特征，是辅助生殖技术（ART）中的重大挑战，常导致卵巢反应不良、可获取卵母细胞数减少及妊娠率降低。尽管控制性卵巢刺激方案持续发展，但在ART周期前改善卵巢功能和卵母细胞质量的干预措施仍有迫切需求。中医以“肾主生殖”理论为指导，通过针对中医诊断中DOR核心病机“肾精亏虚”提供潜在治疗途径。补肾通治方的初步观察显示其潜在益处，但缺乏来自大规模、严谨设计试验的有力证据。

研究人群 研究将纳入348名22至39岁的不孕女性参与者，均根据标准化标准诊断为DOR（需满足以下至少两项：基线FSH 10-25 IU/L、AMH <1.1 ng/mL或窦卵泡计数<7）。所有参与者还必须符合肾虚证的中医诊断标准，并计划进行新鲜IVF/ICSI周期。主要排除标准包括显著子宫异常、已知染色体异常、严重内科或精神疾病、活动性生殖道感染、重度子宫内膜异位症、计划使用供卵或PGT周期，以及既往多次IVF失败史。

干预措施 合格参与者将通过集中式交互式网络应答系统（IWRS）按研究中心和年龄分层，以1:1比例随机分配。

试验组：参与者将服用补肾通治方颗粒剂（20g，每日三次）进行为期3个月的预处理。在启动标准化IVF/ICSI方案后，将继续同时服用中药最多额外3个月，直至临床妊娠确认后停药。最长总治疗时长为6个月。

对照组：参与者遵循相同方案，但服用与活性药物在外观、口味和包装上无区别的匹配安慰剂颗粒剂。

两组均接受标准生活方式指导，并执行相同的临床导向IVF/ICSI方案，包括促性腺激素刺激、扳机、取卵、受精和胚胎移植。

结局指标 主要结局指标为单次取卵周期的累积临床妊娠率（包括该周期的新鲜及后续冻融胚胎移植）。

次要结局指标涵盖多个维度：

卵巢反应：促性腺激素用量/时长、获卵数、MII卵母细胞率、周期取消率。

胚胎学结局：受精率、卵裂率、优质胚胎率、囊胚形成率。

子宫内膜容受性：扳机日/移植日子宫内膜厚度及形态。

妊娠与新生儿结局：生化妊娠、持续妊娠、流产、异位妊娠及活产率；新生儿出生体重和重大畸形。

中医疗效：肾虚证候积分变化。

安全性：不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率及严重程度；生命体征、体重指数和实验室参数（血液学、肝肾功能）的变化。

研究流程与数据收集 研究采用实用化整合数据收集策略以减轻参与者负担。关键疗效和安全性数据在预设访视（V0-V9）中采集，涵盖筛选、治疗和妊娠随访阶段。重要的是，常规ART流程数据（取卵、胚胎学、妊娠试验、超声扫描）由培训人员从医院电子病历和实验室系统提取，无需仅为研究目的增加额外访视。干预后妊娠和新生儿结局通过病历审查及产后42天和6个月的结构化电话访谈收集。

统计分析 样本量348名参与者（每组174名）的计算基于检测累积临床妊娠率绝对提升15%（对照组25%提升至试验组40%），把握度80%，单侧α=0.025，并考虑15%脱落率。主要分析将在全分析集（意向治疗原则）中使用Cochran-Mantel-Haenszel检验进行，控制研究中心因素。若率差的95%置信区间下限大于零且p值<0.025，则得出优效性结论。次要连续性和分类结局将分别使用ANCOVA（调整基线）和适当卡方检验分析。安全性分析将在安全性分析集中进行。