Testen van kruidenprebehandeling voor IVF-succes bij vrouwen met een lage ovariële reserve (PRIME)

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, superioriteits klinische studie. De studie heeft als doel de effectiviteit en veiligheid van een gestandaardiseerde traditionele Chinese geneeskunde (TCG) formule, de "Bushen Tongzhi Formule" (ook wel aangeduid als de "Xiehe DOR Bushen Tongzhi Formule"), te evalueren als een voorbehandeling en adjuvante therapie bij onvruchtbare vrouwen met Verminderde Ovariële Reserve (DOR) die in-vitrofertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) ondergaan.

Achtergrond DOR, gekenmerkt door een verminderde hoeveelheid en/of kwaliteit van eicellen, vormt een aanzienlijke uitdaging in geassisteerde reproductieve technologie (ART), wat vaak leidt tot slechte ovariële respons, minder verkrijgbare eicellen en lagere zwangerschapspercentages. Hoewel gecontroleerde ovariële stimulatieprotocollen zich blijven ontwikkelen, blijft er een kritieke behoefte bestaan aan interventies die de ovariële functie en eicelkwaliteit kunnen verbeteren vóór ART-cycli. TCG, geleid door de theorie van "de nier die de voortplanting regelt", biedt een potentiële benadering door het onderliggende patroon van "nieressentiedeficiëntie" aan te pakken, wat centraal staat bij DOR in TCG-diagnostiek. Voorlopige observaties van de Bushen Tongzhi Formule hebben mogelijke voordelen gesuggereerd, maar robuust bewijs uit grootschalige, rigoureus ontworpen studies ontbreekt.

Studiepopulatie De studie zal 348 onvruchtbare vrouwelijke deelnemers inschrijven, in de leeftijd van 22 tot 39 jaar, gediagnosticeerd met DOR volgens gestandaardiseerde criteria (waarvoor ten minste twee van het volgende vereist zijn: basale FSH 10-25 IU/L, AMH <1.1 ng/mL, of antrale follikeltelling <7). Alle deelnemers moeten ook voldoen aan TCG-diagnostische criteria voor het Nierdeficiëntiepatroon en van plan zijn om een verse IVF/ICSI-cyclus te ondergaan. Belangrijke uitsluitingen zijn onder meer significante uteriene afwijkingen, bekende chromosomale aandoeningen, ernstige medische of psychiatrische aandoeningen, actieve genitale infecties, gevorderde endometriose, plannen voor donoreicel- of PGT-cycli, en een voorgeschiedenis van meerdere eerdere IVF-mislukkingen.

Interventies In aanmerking komende deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen in een 1:1-verhouding via een gecentraliseerd interactief webresponssysteem (IWRS), gestratificeerd op studielocatie en leeftijd.

Experimentele groep: Deelnemers zullen de Bushen Tongzhi Formule granulaat (20g, drie keer per dag) innemen gedurende een voorbehandelingsfase van 3 maanden. Bij het starten van hun gestandaardiseerde IVF/ICSI-protocol zullen ze de kruidenmedicatie gelijktijdig voortzetten voor maximaal een extra 3 maanden, stoppend bij bevestiging van klinische zwangerschap. De maximale totale behandelingsduur is 6 maanden.

Controlegroep: Deelnemers zullen een identiek regime volgen maar zullen een overeenkomstig placebo-granulaat innemen dat niet te onderscheiden is van het actieve medicijn in uiterlijk, smaak en verpakking.

Beide groepen zullen standaard levensstijladvies ontvangen en dezelfde kliniek-geleide IVF/ICSI-protocollen ondergaan, inclusief gonadotropine-stimulatie, trigger, eicelpunctie, bevruchting en embryo-overdracht.

Uitkomsten De primaire uitkomst is het cumulatieve klinische zwangerschapspercentage als gevolg van een enkele eicelpunctiecyclus (inclusief verse en daaropvolgende ingevroren embryo-overdrachten van die cyclus).

Secundaire uitkomsten omvatten meerdere dimensies:

Ovariële respons: Gonadotropine dosis/duur, aantal verkregen eicellen, MII-eicelpercentage, cyclusannuleringspercentage.

Embryologische uitkomsten: Bevruchtingspercentage, kliefpercentage, hoogwaardig embryo-percentage, blastocystvormingspercentage.

Endometriale receptiviteit: Endometriumdikte en patroon op de dag van trigger/overdracht.

Zwangerschap- en neonatale uitkomsten: Biochemische zwangerschap, voortdurende zwangerschap, miskraam, buitenbaarmoederlijke zwangerschap en levendgebortepercentages; neonatale geboortegewicht en grote misvormingen.

TCG-effectiviteit: Verandering in Nierdeficiëntie symptoomscore.

Veiligheid: Incidentie en ernst van bijwerkingen (AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs); veranderingen in vitale functies, body mass index en laboratoriumparameters (hematologie, lever- en nierfunctie).

Studieprocedures & Datacollectie De studie gebruikt een pragmatische, geïntegreerde datacollectiestrategie om de belasting voor deelnemers te minimaliseren. Belangrijke effectiviteits- en veiligheidsgegevens worden vastgelegd tijdens vooraf bepaalde bezoeken (V0-V9) die screening, behandeling en zwangerschapsfollow-up omvatten. Cruciaal is dat gegevens van routine ART-procedures (eicelpunctie, embryologie, zwangerschapstesten, echoscopieën) worden geëxtraheerd door getraind personeel uit elektronische medische dossiers en laboratoriumsystemen van het ziekenhuis, waardoor extra bezoeken uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden overbodig zijn. Post-interventie zwangerschap- en neonatale uitkomsten worden verzameld via medisch dossierbeoordeling en gestructureerde telefooninterviews op 42 dagen en 6 maanden postpartum.

Statistische analyse De steekproefgrootte van 348 deelnemers (174 per groep) werd berekend om een absoluut 15% verbetering in het cumulatieve klinische zwangerschapspercentage te detecteren (van 25% in de controlegroep tot 40% in de experimentele groep) met 80% power en een eenzijdige alpha van 0.025, rekening houdend met een uitvalpercentage van 15%. De primaire analyse zal worden uitgevoerd op de Volledige Analyseset (intentie-behandel-principe) met behulp van de Cochran-Mantel-Haenszel-toets, gecontroleerd voor studielocatie. Een superioriteitsconclusie zal worden bereikt als de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in percentages groter is dan nul en de p-waarde <0.025 is. Secundaire continue en categorische uitkomsten zullen respectievelijk worden geanalyseerd met ANCOVA (gecorrigeerd voor baseline) en geschikte chi-kwadraat-toetsen. Veiligheid zal worden geanalyseerd in de Veiligheidset.