Teste de Pré-tratamento Herbáceo Para o Sucesso da FIV em Mulheres com Reserva Ovárica Baixa (PRIME)

Este é um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, de superioridade. O estudo visa avaliar a eficácia e segurança de uma fórmula padronizada de medicina tradicional chinesa (MTC), a "Fórmula Bushen Tongzhi" (também referida como "Fórmula Xiehe DOR Bushen Tongzhi"), como pré-tratamento e terapia adjuvante em mulheres inférteis com Reserva Ovárica Diminuída (ROD) submetidas a fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI).

Contexto A ROD, caracterizada por uma quantidade e/ou qualidade reduzida de oócitos, representa um desafio significativo na tecnologia de reprodução assistida (TRA), frequentemente levando a uma resposta ovárica pobre, menos oócitos recuperáveis e taxas de gravidez mais baixas. Embora os protocolos de estimulação ovárica controlada continuem a evoluir, continua a existir uma necessidade crítica de intervenções que possam melhorar a função ovárica e a qualidade dos oócitos antes dos ciclos de TRA. A MTC, guiada pela teoria de "o rim governa a reprodução", oferece uma abordagem potencial ao abordar o padrão de raiz da "deficiência da essência do rim", que é central na ROD nos diagnósticos de MTC. Observações preliminares da Fórmula Bushen Tongzhi sugeriram potenciais benefícios, mas faltam evidências robustas de ensaios em larga escala e rigorosamente desenhados.

População do Estudo O estudo irá recrutar 348 participantes do sexo feminino inférteis, com idades entre 22 e 39 anos, diagnosticadas com ROD de acordo com critérios padronizados (exigindo pelo menos dois dos seguintes: FSH basal 10-25 UI/L, AMH <1,1 ng/mL, ou contagem de folículos antrais <7). Todas as participantes devem também cumprir os critérios de diagnóstico de MTC para o padrão de Deficiência do Rim e estar a planear realizar um ciclo de FIV/ICSI a fresco. As principais exclusões incluem anomalias uterinas significativas, distúrbios cromossómicos conhecidos, condições médicas ou psiquiátricas graves, infeções genitais ativas, endometriose avançada, planos para ciclos com óvulos de dador ou PGT, e um histórico de múltiplas falhas prévias de FIV.

Intervenções As participantes elegíveis serão aleatoriamente distribuídas numa proporção de 1:1 através de um sistema centralizado de resposta web interativo (IWRS), estratificado por local do estudo e idade.

Grupo Experimental: As participantes tomarão os grânulos da Fórmula Bushen Tongzhi (20g, três vezes ao dia) durante uma fase de pré-tratamento de 3 meses. Ao iniciar o seu protocolo padronizado de FIV/ICSI, continuarão a medicação herbal concomitantemente por até mais 3 meses, parando após confirmação de gravidez clínica. A duração total máxima do tratamento é de 6 meses.

Grupo de Controlo: As participantes seguirão um regime idêntico, mas tomarão grânulos de placebo correspondentes que são indistinguíveis do fármaco ativo na aparência, sabor e embalagem.

Ambos os grupos receberão aconselhamento padrão sobre estilo de vida e serão submetidos aos mesmos protocolos de FIV/ICSI dirigidos pela clínica, incluindo estimulação com gonadotrofinas, trigger, recolha de óvulos, fertilização e transferência de embriões.

Resultados O resultado primário é a taxa cumulativa de gravidez clínica resultante de um único ciclo de recolha de óvulos (incluindo transferências de embriões frescos e subsequentes congelados desse ciclo).

Os resultados secundários abrangem múltiplas dimensões:

Resposta Ovárica: Dose/duração de gonadotrofinas, número de oócitos recolhidos, taxa de oócitos MII, taxa de cancelamento do ciclo.

Resultados Embriológicos: Taxa de fertilização, taxa de clivagem, taxa de embriões de alta qualidade, taxa de formação de blastocisto.

Receptividade Endometrial: Espessura e padrão endometrial no dia do trigger/transferência.

Resultados da Gravidez & Neonatais: Gravidez bioquímica, gravidez em curso, aborto espontâneo, gravidez ectópica e taxas de nascimento vivo; peso ao nascer do recém-nascido e malformações maiores.

Eficácia da MTC: Alteração no score de sintomas de Deficiência do Rim.

Segurança: Incidência e gravidade de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG); alterações nos sinais vitais, índice de massa corporal e parâmetros laboratoriais (hematologia, função hepática e renal).

Procedimentos do Estudo & Recolha de Dados O estudo emprega uma estratégia de recolha de dados pragmática e integrada para minimizar o encargo para as participantes. Os dados-chave de eficácia e segurança são capturados em visitas pré-definidas (V0-V9) abrangendo rastreio, tratamento e seguimento da gravidez. Crucialmente, os dados dos procedimentos de rotina de TRA (recolha de óvulos, embriologia, testes de gravidez, ecografias) são extraídos por pessoal treinado dos registos médicos eletrónicos hospitalares e sistemas laboratoriais, eliminando a necessidade de visitas extra apenas para fins de investigação. Os resultados da gravidez e neonatais pós-intervenção são recolhidos através de revisão de registos médicos e entrevistas telefónicas estruturadas aos 42 dias e 6 meses após o parto.

Análise Estatística O tamanho da amostra de 348 participantes (174 por grupo) foi calculado para detetar uma melhoria absoluta de 15% na taxa cumulativa de gravidez clínica (de 25% no grupo de controlo para 40% no grupo experimental) com 80% de poder e um alfa unilateral de 0,025, considerando uma taxa de desistência de 15%. A análise primária será realizada no Conjunto de Análise Completo (princípio de intenção de tratar) usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel, controlando para o local do estudo. Uma conclusão de superioridade será alcançada se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença nas taxas for maior que zero e o valor-p for <0,025. Os resultados secundários contínuos e categóricos serão analisados usando ANCOVA (ajustado para a linha de base) e testes de qui-quadrado apropriados, respetivamente. A segurança será analisada no Conjunto de Segurança.