Test del Trattamento Preliminare a Base di Erbe per il Successo della FIVET nelle Donne con Riserva Ovarica Ridotta (PRIME)

Questo è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di superiorità. Lo studio mira a valutare l'efficacia e la sicurezza di una formula standardizzata di medicina tradizionale cinese (MTC), la "Formula Bushen Tongzhi" (anche indicata come "Formula Xiehe DOR Bushen Tongzhi"), come terapia pretrattamento e adiuvante in donne infertili con riserva ovarica ridotta (DOR) sottoposte a fecondazione in vitro (FIV) o iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI).

Contesto La DOR, caratterizzata da una ridotta quantità e/o qualità di ovociti, rappresenta una sfida significativa nella tecnologia di riproduzione assistita (ART), spesso portando a una scarsa risposta ovarica, meno ovociti recuperabili e tassi di gravidanza più bassi. Sebbene i protocolli di stimolazione ovarica controllata continuino a evolversi, rimane un bisogno critico di interventi che possano migliorare la funzione ovarica e la qualità degli ovociti prima dei cicli ART. La MTC, guidata dalla teoria del "rene che governa la riproduzione", offre un approccio potenziale affrontando il modello di base della "carenza di essenza del rene", che è centrale per la DOR nella diagnostica MTC. Osservazioni preliminari della Formula Bushen Tongzhi hanno suggerito potenziali benefici, ma mancano prove robuste da studi su larga scala e rigorosamente progettati.

Popolazione dello studio Lo studio arruolerà 348 partecipanti di sesso femminile infertili, di età compresa tra 22 e 39 anni, diagnosticate con DOR secondo criteri standardizzati (richiedendo almeno due dei seguenti: FSH basale 10-25 IU/L, AMH <1.1 ng/mL, o conteggio dei follicoli antrali <7). Tutti i partecipanti devono anche soddisfare i criteri diagnostici MTC per il modello di Carenza del Rene e pianificare di sottoporsi a un ciclo di FIV/ICSI fresco. Le esclusioni chiave includono anomalie uterine significative, disturbi cromosomici noti, condizioni mediche o psichiatriche gravi, infezioni genitali attive, endometriosi avanzata, piani per cicli con ovodonazione o PGT, e una storia di molteplici fallimenti precedenti di FIV.

Interventi I partecipanti idonei saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 tramite un sistema centralizzato di risposta web interattivo (IWRS), stratificato per sito di studio ed età.

Gruppo sperimentale: I partecipanti assumeranno i granuli della Formula Bushen Tongzhi (20g, tre volte al giorno) per una fase di pretrattamento di 3 mesi. All'inizio del loro protocollo standardizzato di FIV/ICSI, continueranno il farmaco a base di erbe contemporaneamente per un massimo di altri 3 mesi, interrompendo dopo la conferma della gravidanza clinica. La durata massima totale del trattamento è di 6 mesi.

Gruppo di controllo: I partecipanti seguiranno un regime identico ma assumeranno granuli placebo corrispondenti, indistinguibili dal farmaco attivo per aspetto, sapore e confezione.

Entrambi i gruppi riceveranno una consulenza standard sullo stile di vita e seguiranno gli stessi protocolli di FIV/ICSI diretti dalla clinica, inclusa stimolazione con gonadotropine, trigger, recupero degli ovociti, fecondazione e trasferimento degli embrioni.

Risultati Il risultato primario è il tasso cumulativo di gravidanza clinica risultante da un singolo ciclo di recupero degli ovociti (inclusi trasferimenti di embrioni freschi e successivi congelati da quel ciclo).

I risultati secondari comprendono molteplici dimensioni:

Risposta ovarica: Dose/durata delle gonadotropine, numero di ovociti recuperati, tasso di ovociti MII, tasso di cancellazione del ciclo.

Risultati embriologici: Tasso di fecondazione, tasso di scissione, tasso di embrioni di alta qualità, tasso di formazione di blastocisti.

Recettività endometriale: Spessore e pattern endometriale il giorno del trigger/trasferimento.

Risultati di gravidanza e neonatali: Gravidanza biochimica, gravidanza in corso, aborto spontaneo, gravidanza ectopica e tassi di nascita viva; peso alla nascita neonatale e malformazioni maggiori.

Efficacia MTC: Cambiamento nel punteggio dei sintomi di Carenza del Rene.

Sicurezza: Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE); cambiamenti nei segni vitali, indice di massa corporea e parametri di laboratorio (ematologia, funzionalità epatica e renale).

Procedure dello studio e raccolta dati Lo studio impiega una strategia pragmatica e integrata di raccolta dati per minimizzare il carico sui partecipanti. I dati chiave di efficacia e sicurezza sono catturati in visite predefinite (V0-V9) che coprono screening, trattamento e follow-up della gravidanza. Crucialmente, i dati dalle procedure ART di routine (recupero degli ovociti, embriologia, test di gravidanza, ecografie) sono estratti da personale addestrato dalle cartelle cliniche elettroniche ospedaliere e dai sistemi di laboratorio, eliminando la necessità di visite extra esclusivamente per scopi di ricerca. I risultati di gravidanza e neonatali post-intervento sono raccolti tramite revisione delle cartelle cliniche e interviste telefoniche strutturate a 42 giorni e 6 mesi postpartum.

Analisi statistica La dimensione del campione di 348 partecipanti (174 per gruppo) è stata calcolata per rilevare un miglioramento assoluto del 15% nel tasso cumulativo di gravidanza clinica (dal 25% nel gruppo di controllo al 40% nel gruppo sperimentale) con un potere dell'80% e un alfa unilaterale di 0.025, tenendo conto di un tasso di abbandono del 15%. L'analisi primaria sarà eseguita sul Full Analysis Set (principio intent-to-treat) utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel, controllando per il sito di studio. Una conclusione di superiorità sarà raggiunta se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza nei tassi è maggiore di zero e il p-value è <0.025. I risultati secondari continui e categorici saranno analizzati rispettivamente utilizzando ANCOVA (aggiustato per il basale) e appropriati test chi-quadro. La sicurezza sarà analizzata nel Safety Set.