替尔泊肽对患有先天性心脏病的肥胖成年患者心血管及代谢参数的影响 (TEACH)

引言 肥胖是一种复杂的多因素疾病，对心血管系统具有重大影响，并导致后续不良心血管事件。

先天性心脏病（CHD）是最常见的先天性疾病。随着治疗技术的进步，如今约90%轻度、75%中度以及40%复杂先天性心脏病患者能够活到60岁。随着年龄增长，获得性心脏病日益普遍，成为成人先天性心脏病（ACHD）患者中日益关注的问题。ACHD患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病及其危险因素的风险增加。与普通人群相比，ACHD患者的动脉粥样硬化危险因素更为严重，通常临床发病年龄更早，且发病率和死亡率更高。

在动脉粥样硬化性心血管疾病的已知危险因素中，肥胖起着重要作用。据估计，与普通人群相似，高达40-50%的ACHD患者超重或肥胖。这些患者发生动脉高血压、高脂血症和糖尿病的风险增加。ACHD患者肥胖的发生是多因素的，可能包括健康生活方式教育不足、久坐生活方式以及婴儿期过度喂养。

先天性心脏病是一种终身疾病，需要在一生中频繁进行干预，其中包括外科和导管介入治疗。肥胖会增加外科和导管介入治疗的并发症风险，从而增加这些患者的发病率和死亡率。

新型肥胖药物治疗不仅有助于减轻肥胖患者的体重，还能帮助减少肥胖相关的不良影响，正成为一种新兴的辅助手段。

替尔泊肽（Mounjaro）是一种为治疗2型糖尿病开发的药物，是一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1，最近也被批准用于治疗肥胖。研究表明，替尔泊肽治疗能显著降低血压、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，这些都是已确定的心血管危险因素。目前正在进行一项大规模研究，评估替尔泊肽对2型糖尿病和心血管疾病患者主要不良心血管事件（如心肌梗死和中风）的影响。最近一项研究表明，在射血分数保留的心力衰竭合并肥胖患者中，与安慰剂相比，替尔泊肽降低了心血管原因死亡或心力衰竭恶化的复合风险，并改善了健康状况。

目前，尚无关于新型抗肥胖药物在ACHD患者中的研究。因此，研究者旨在研究替尔泊肽对肥胖ACHD患者心血管和代谢因素的影响。

研究目的 研究者旨在确定替尔泊肽治疗对肥胖ACHD患者的效果。研究者将重点关注多个心血管参数，如左心室超声心动图功能、运动测试中的运动能力参数、血压变化、动脉僵硬度和内皮功能变化。代谢参数，包括体重变化、血糖和血脂状态、炎症参数和激素，也将被评估。研究者预期，24周的替尔泊肽治疗将改善心血管和代谢参数。

研究设计 研究者设计了一项为期24周的随机、开放标签、安慰剂对照临床试验，以比较替尔泊肽与安慰剂在诊断为肥胖的ACHD患者中的效果。患者将以1:1的比例随机分配到干预组或安慰剂组。

研究人群和资格标准 研究者将招募约30-40名符合当前国际指南中肥胖药物干预既定标准的ACHD参与者。队列纳入标准将限于体重指数（BMI）在30至40 kg/m²之间。为减少潜在的混杂变量，研究将排除继发性肥胖原因（如甲状腺疾病、自主性糖皮质激素活性或综合征性疾病）的参与者。此外，任何明显的综合征性肥胖形式将通过内分泌评估期间的临床检查排除。

ACHD患者在卢布尔雅那大学医学中心心脏病科的ACHD国家三级中心接受随访。患者将在ACHD门诊常规随访期间入组。所有潜在符合条件的患者将收到关于研究的书面和口头信息，包括治疗的潜在不良反应、进行的程序、这些不良反应的报告以及发生时的推荐措施。在患者同意参与并签署知情同意书后，将进行筛查检查。筛查时，患者将接受检查以确保符合所有纳入标准且不符合任何排除标准。所有在筛查时符合纳入和排除标准的患者将被纳入随机化，随后进入24周的研究期。

干预措施 替尔泊肽（Mounjaro，礼来公司）将使用预填充笔进行皮下注射，遵循改良的滴定方案。干预组的参与者将从每周2.5 mg剂量开始，持续4周，然后根据临床反应和不良反应耐受性，每4周可能增加2.5 mg，直至最大剂量15 mg。安慰剂组的参与者将通过相同的笔接受0.9%生理盐水。研究开始时，参与者将接受自我给药教育，并在诊所监督下进行首次注射。此后，参与者将在家庭中自行给药，每月到诊所就诊进行监测和剂量调整。

治疗分配 筛查阶段后，参与者将在测试日后根据受试者随机化列表以1:1的比例随机分配到两个研究组之一。

试验访视和检查 研究将包括两组主要访视：治疗开始前（V1）和24周治疗后（V6）。在整个治疗期间，独立于两组主要访视（V1和V6），参与者将每月进行实验室测试，监测扩展的电解质面板、肝肾功能测试以确保安全性（V2-5）。

访视1和6将包括：

• 临床检查
• 生活质量评估，HADS、IPAQ、DEBQ、OP、FFQ和TFEQ-R18问卷
• 心率和心率变异性测量
• 身体成分、骨矿物质密度和肌肉力量测量
• 连续血糖监测
• 基本和扩展实验室检查
• 超声心动图
• 心肺运动测试
• 内皮功能和动脉僵硬度测量

访视2-5将包括：

• 临床检查
• 基本实验室检查