Effekt von Tirzepatid auf kardiovaskuläre und metabolische Parameter bei erwachsenen fettleibigen Patienten mit angeborener Herzkrankheit (TEACH)

Einführung Adipositas ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung mit erheblicher Auswirkung auf das kardiovaskuläre System und nachfolgenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen.

Angeborene Herzfehler (AHF) sind die häufigsten angeborenen Erkrankungen. Durch die Fortschritte in der Behandlung erreichen heutzutage etwa 90 % der Patienten mit leichten, 75 % mit moderaten und 40 % mit komplexen angeborenen Herzfehlern das 60. Lebensjahr. Mit zunehmendem Alter werden erworbene Herzerkrankungen häufiger und stellen eine wachsende Sorge bei Erwachsenen mit AHF (EAHF) dar. EAHF-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen und deren Risikofaktoren. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung weisen Patienten mit AHF schwerwiegendere Risikofaktoren für Atherosklerose auf, die häufig klinisch in einem jüngeren Alter auftreten und mit erhöhter Morbidität und Mortalität einhergehen.

Unter den bekannten Risikofaktoren für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielt Adipositas eine wichtige Rolle. Es wird geschätzt, dass ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung bis zu 40–50 % der EAHF-Patienten übergewichtig oder adipös sind. Diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie und Diabetes. Die Entwicklung von Adipositas bei EAHF ist multifaktoriell und kann unzureichende Aufklärung über einen gesunden Lebensstil, einen sitzenden Lebensstil und Überfütterung im Säuglingsalter umfassen.

AHF ist eine lebenslange Erkrankung, die häufige Interventionen im Laufe des Lebens erfordert, darunter auch chirurgische und kathetergestützte Eingriffe. Adipositas birgt ein Risiko für Komplikationen bei chirurgischen und kathetergestützten Interventionen, was die Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten erhöht.

Neue pharmakologische Behandlungen von Adipositas sind eine aufkommende Hilfe, nicht nur das Gewicht bei adipösen Patienten zu reduzieren, sondern auch dazu beizutragen, adipositasbedingte Nebenwirkungen zu verringern.

Tirzepatid (Mounjaro), ein Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, ist ein dualer Glukose-abhängiger insulinotroper Polypeptid- und Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist, der kürzlich auch für die Behandlung von Adipositas zugelassen wurde. Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Tirzepatid signifikant den Blutdruck, das LDL-Cholesterin und die Triglyceride senkt, alles etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren. Es gibt eine groß angelegte laufende Studie, die die Auswirkungen von Tirzepatid auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bewertet. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Tirzepatid im Vergleich zu Placebo zu einem geringeren Risiko für einen kombinierten Endpunkt aus Tod aus kardiovaskulären Ursachen oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz führte und den Gesundheitszustand bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und Adipositas verbesserte.

Heute gibt es keine Studien zu neuen Anti-Adipositas-Medikamenten bei Patienten mit EAHF. Daher zielen die Forscher darauf ab, die Auswirkungen von Tirzepatid auf kardiovaskuläre und metabolische Faktoren bei adipösen Patienten mit EAHF zu untersuchen.

Ziel der Studie Die Forscher zielen darauf ab, die Auswirkungen der Behandlung mit Tirzepatid bei adipösen Patienten mit EAHF zu bestimmen. Die Forscher konzentrieren sich auf mehrere kardiovaskuläre Parameter, wie die echokardiographische Funktion des linken Ventrikels, Belastungskapazitätsparameter im Belastungstest, Blutdruckveränderungen, Veränderungen der arteriellen Steifigkeit und der Endothelfunktion. Metabolische Parameter, einschließlich Gewichtsveränderung, Blutzucker- und Lipidstatus, Entzündungsparameter und Hormone, werden bewertet. Die Forscher erwarten, dass eine 24-wöchige Behandlung mit Tirzepatid zu einer Verbesserung der kardiovaskulären und metabolischen Parameter führt.

Studiendesign Die Forscher entwarfen eine 24-wöchige, randomisierte, offene, placebokontrollierte klinische Studie, um die Wirkungen von Tirzepatid im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit EAHF und diagnostizierter Adipositas zu vergleichen. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 entweder der Interventions- oder der Placebogruppe randomisiert.

Studienpopulation und Einschlusskriterien Die Forscher werden etwa 30–40 Teilnehmer mit EAHD rekrutieren, die die etablierten Kriterien für eine pharmakologische Intervention bei Adipositas erfüllen, wie in den aktuellen internationalen Leitlinien dargelegt. Die Einschlusskriterien für die Kohorte beschränken sich auf einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 30 und 40 kg/m². Um potenzielle Störvariablen zu minimieren, schließt die Studie Teilnehmer mit sekundären Ursachen von Adipositas aus, wie Schilddrüsenerkrankungen, autonome Glukokortikoidaktivität oder syndromale Erkrankungen. Zusätzlich werden alle offensichtlichen syndromalen Formen von Adipositas durch klinische Untersuchung während der endokrinologischen Beurteilung ausgeschlossen.

Patienten mit EAHF werden im tertiären nationalen Zentrum für EAHF an der Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum Ljubljana, betreut. Die Patienten werden während ihrer regelmäßigen Nachsorge in der Ambulanz für EAHF rekrutiert. Alle potenziell geeigneten Patienten erhalten schriftliche und mündliche Informationen über die Studie, einschließlich der potenziellen Nebenwirkungen der Behandlung, der durchgeführten Verfahren, der Meldung dieser Wirkungen und der empfohlenen Maßnahmen bei deren Auftreten. Eine Screening-Untersuchung wird durchgeführt, nachdem der Patient zugestimmt hat, teilzunehmen, und die Einwilligungserklärung unterschrieben hat. Zum Zeitpunkt des Screenings werden die Patienten Untersuchungen unterzogen, um sicherzustellen, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt sind. Alle Patienten, die bei der Screening-Untersuchung die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden für die Randomisierung eingeschlossen, gefolgt von einer 24-wöchigen Studienphase.

Intervention Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly) wird als subkutane Injektion mit vorgefüllten Pens nach einem modifizierten Titrationsprotokoll verabreicht. Teilnehmer in der Interventionsgruppe beginnen mit einer wöchentlichen Dosis von 2,5 mg für 4 Wochen, gefolgt von potenziellen Steigerungen um 2,5 mg alle 4 Wochen, basierend auf klinischem Ansprechen und Verträglichkeit von Nebenwirkungen, bis zu einer maximalen Dosis von 15 mg. Teilnehmer in der Placebogruppe erhalten 0,9%ige Kochsalzlösung über identische Pens. Zu Beginn der Studie erhalten die Teilnehmer eine Schulung zur Selbstverabreichung und führen ihre erste Injektion unter Aufsicht in der Klinik durch. Anschließend verabreichen die Teilnehmer die Behandlung zu Hause selbst und besuchen monatliche Kliniktermine zur Überwachung und Dosisanpassung.

Behandlungszuweisung Nach der Screening-Phase werden die Teilnehmer nach dem Testtag gemäß einer Probanden-Randomisierungsliste im Verhältnis 1:1 einer der beiden Studiengruppen zugewiesen.

Studienvisiten und Untersuchungen Die Studie umfasst zwei Hauptsätze von Visiten: einen initialen Satz vor Beginn der Behandlung (V1) und einen Nachsorgesatz nach 24 Wochen Behandlung (V6). Während der Behandlungsperiode, unabhängig von den beiden Hauptsätzen von Visiten (V1 und V6), werden die Teilnehmer monatliche Labortests durchlaufen, um ein erweitertes Panel von Elektrolyten, Leber- und Nierenfunktionstests zur Sicherheitsüberwachung zu überwachen (V2–5).

Visite 1 und 6 umfassen:

• Klinische Untersuchung
• Lebensqualitätsbewertung, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ und TFEQ-R18 Fragebogen
• Herzfrequenz- und Herzfrequenzvariabilitätsmessung
• Messung der Körperzusammensetzung, Knochenmineraldichte und Muskelkraft
• Kontinuierliche Glukoseüberwachung
• Basis- und erweiterte Laboruntersuchungen
• Echokardiographie
• Kardiopulmonale Belastungstests
• Endothelfunktions- und arterielle Steifigkeitsmessung

Visite 2–5 umfassen:

• Klinische Untersuchung
• Basis-Laboruntersuchungen