Effekten av Tirzepatid på kardiovaskulære og metaboliske parametere hos voksne pasienter med fedme og medfødt hjertefeil (TEACH)

Introduksjon Fedme er en kompleks multifaktoriell sykdom med stor innvirkning på kardiovaskulærsystemet og påfølgende uønskede kardiovaskulære hendelser.

Medfødt hjertesykdom (CHD) er den vanligste medfødte sykdommen. Med utviklingen av behandlingen i dag når omtrent 90 % av pasienter med mild, 75 % med moderat og 40 % med kompleks medfødt hjertesykdom 60 års alder. Med aldring blir ervervet hjertesykdom mer utbredt og utgjør en økende bekymring hos voksne med CHD (ACHD). ACHD-pasienter har økt risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og dens risikofaktorer. Sammenlignet med generell befolkning har pasienter med ACHD mer alvorlige risikofaktorer for aterosklerose, som ofte klinisk presenterer seg i yngre alder og har økt sykelighet og dødelighet.

Blant velkjente risikofaktorer for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom spiller fedme en viktig rolle. Det anslås at, i likhet med generell befolkning, opptil 40–50 % av ACHD-pasienter er overvektige eller har fedme. Disse pasientene har økt risiko for arteriell hypertensjon, hyperlipidemi og diabetes. Utviklingen av fedme hos ACHD er multifaktoriell, potensielt inkludert utilstrekkelig opplæring om sunn livsstil, stillesittende livsstil og overernæring i spedbarnsalder.

CHD er en livslang sykdom som krever hyppige inngrep gjennom livet, blant annet kirurgiske og kateterbaserte inngrep. Fedme utgjør en risiko for komplikasjoner ved kirurgiske og kateterbaserte inngrep, noe som øker sykelighet og dødelighet hos disse pasientene.

Ny farmakologisk behandling av fedme er en fremvoksende hjelp til å redusere ikke bare vekt hos pasienter med fedme, men også til å bidra til å redusere fedmerelaterte bivirkninger.

Tirzepatid (Mounjaro), et legemiddel utviklet for behandling av type 2-diabetes, er en dual glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid og glukagonlignende peptid-1 som nylig også er godkjent for behandling av fedme. Studier har vist at behandling med tirzepatid reduserer betydelig blodtrykk, LDL-kolesterol og triglyserider, som alle er etablerte kardiovaskulære risikofaktorer. Det pågår en storskala studie som vurderer virkningen av tirzepatid på store uønskede kardiovaskulære hendelser, som hjerteinfarkt og slag hos pasienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sykdom. En nylig studie har vist at tirzepatid førte til lavere risiko for en sammensetning av død av kardiovaskulære årsaker eller forverret hjertesvikt sammenlignet med placebo og forbedret helsetilstand hos pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon og fedme.

I dag finnes det ingen studier på nye anti-fedme-legemidler hos pasienter med ACHD. Derfor har forskerne som mål å studere virkningene av tirzepatid på kardiovaskulære og metabolske faktorer hos pasienter med ACHD og fedme.

Studiens mål Forskere har som mål å fastslå virkningene av behandling med tirzepatid hos pasienter med ACHD og fedme. Forskere vil fokusere på flere kardiovaskulære parametere, som ekkokardiografisk funksjon av venstre ventrikkel, treningskapasitetsparametere ved treningsprøve, blodtrykksendringer, endringer i arteriell stivhet og endotelfunksjon. Metabolske parametere, som omfatter vektendring, blodsukker- og lipidstatus, inflammasjonsparametere og hormoner, vil bli vurdert. Forskere forventer at 24-ukers behandling med tirzepatid vil resultere i forbedring av kardiovaskulære og metabolske parametere.

Studiedesign Forskere har designet en 24-ukers, randomisert, åpen, placebokontrollert klinisk studie for å sammenligne virkningene av tirzepatid versus placebo hos pasienter med ACHD diagnostisert med fedme. Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 til enten intervensjons- eller placebogruppen.

Studiepopulasjon og inklusjonskriterier Forskere vil inkludere omtrent 30–40 deltakere med ACHD som oppfyller etablerte kriterier for farmakologisk intervensjon ved fedme, som beskrevet i gjeldende internasjonale retningslinjer. Kohortens inklusjonskriterier vil være begrenset til kroppsmasseindeks (BMI) mellom 30 og 40 kg/m². For å redusere potensielle forvirrende variabler vil studien ekskludere deltakere med sekundære årsaker til fedme, som thyreoideforstyrrelser, autonom glukokortikoidaktivitet eller syndromale tilstander. I tillegg vil eventuelle tydelige syndromale former for fedme utelukkes gjennom klinisk undersøkelse under den endokrinologiske vurderingen.

Pasienter med ACHD følges opp ved det tertiære nasjonale senteret for ACHD ved Avdeling for kardiologi, Universitetssykehuset Ljubljana. Pasientene vil bli inkludert under deres vanlige oppfølging ved poliklinikken for ACHD. Alle potensielt kvalifiserte pasienter vil motta skriftlig og muntlig informasjon om studien, inkludert potensielle bivirkninger av behandlingen, prosedyrene som utføres, rapportering av disse effektene og anbefalte tiltak ved deres forekomst. En screeningsundersøkelse vil bli utført etter at pasienten har samtykket til å delta og har signert informert samtykkeskjema. Ved screeningstidspunktet vil pasientene gjennomgå undersøkelser for å sikre at alle inklusjonskriterier og ingen av eksklusjonskriteriene er oppfylt. Alle pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier ved screening vil bli inkludert for randomisering etterfulgt av en 24-ukers studieperiode.

Intervensjon Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly) vil bli administrert som subkutan injeksjon ved bruk av forfylte penner, etter en modifisert titreringsprotokoll. Deltakere i intervensjonsgruppen vil starte med en ukentlig dose på 2,5 mg i 4 uker, etterfulgt av potensielle økninger på 2,5 mg hver 4. uke, basert på klinisk respons og toleranse for bivirkninger, opp til en maksimal dose på 15 mg. Deltakere i placebogruppen vil motta 0,9 % saltvann via identiske penner. Ved studiens start vil deltakerne motta opplæring i selvadministrering og utføre sin første injeksjon under tilsyn på klinikken. Deretter vil deltakerne selvadministrere behandlingen hjemme, og delta på månedlige klinikkbesøk for overvåking og dosejusteringer.

Behandlingstildeling Etter screeningsfasen vil deltakerne bli randomisert etter testdagen til en av de to studiegruppene i forholdet 1:1 i henhold til en subjektrandomiseringsliste.

Studiebesøk og undersøkelser Studien vil inkludere to hovedsett med besøk: et innledende sett før behandlingsstart (V1) og et oppfølgingssett etter 24 ukers behandling (V6). Gjennom behandlingsperioden, uavhengig av de to hovedsettene med besøk (V1 og V6), vil deltakerne gjennomgå månedlige laboratorieprøver for å overvåke et utvidet panel av elektrolytter, lever- og nyrefunksjonstester for å sikre sikkerhet (V2–5).

Besøk 1 og 6 vil inkludere:

• Klinisk undersøkelse
• Livskvalitetsvurdering, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ og TFEQ-R18 spørreskjema
• Hjertefrekvens og hjertefrekvensvariasjonsmåling
• Måling av kroppssammensetning, beinmineraltetthet og muskelstyrke
• Kontinuerlig glukosemonitorering
• Grunnleggende og utvidet laboratorieundersøkelser
• Ekkokardiografi
• Kardiopulmonal treningsprøve
• Endotelfunksjons- og arteriell stivhetsmåling

Besøk 2–5 vil inkludere:

• Klinisk undersøkelse
• Grunnleggende laboratorieundersøkelser