Efecto de Tirzepatida en Parámetros Cardiovasculares y Metabólicos en Pacientes Adultos Obesos con Cardiopatía Congénita (TEACH)

Introducción La obesidad es una enfermedad multifactorial compleja con un impacto importante en el sistema cardiovascular y eventos cardiovasculares adversos posteriores.

La cardiopatía congénita (CC) es la enfermedad congénita más común. Con los avances en el tratamiento, actualmente alrededor del 90% de los pacientes con cardiopatía congénita leve, el 75% con moderada y el 40% con compleja alcanzan los 60 años de edad. Con el envejecimiento, la cardiopatía adquirida se está volviendo más prevalente y representa una preocupación creciente en adultos con CC (ACC). Los pacientes con ACC tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y sus factores de riesgo. En comparación con la población general, los pacientes con ACC presentan factores de riesgo más graves para la aterosclerosis, que frecuentemente se manifiesta clínicamente a una edad más temprana y tiene una mayor morbilidad y mortalidad.

Entre los factores de riesgo bien conocidos para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la obesidad juega un papel importante. Se estima que, de manera similar a la población general, hasta el 40-50% de los pacientes con ACC tienen sobrepeso u obesidad. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de hipertensión arterial, hiperlipidemia y diabetes. El desarrollo de obesidad en ACC es multifactorial, potencialmente incluyendo educación inadecuada sobre estilo de vida saludable, estilo de vida sedentario y sobrealimentación durante la infancia.

La CC es una enfermedad de por vida, que requiere intervenciones frecuentes a lo largo de la vida, entre ellas también intervenciones quirúrgicas y por catéter. La obesidad representa un riesgo de complicaciones en intervenciones quirúrgicas y por catéter, lo que aumenta la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.

El tratamiento farmacológico novedoso de la obesidad es una ayuda emergente para reducir no solo el peso en pacientes obesos, sino también para contribuir a disminuir los efectos adversos relacionados con la obesidad.

Tirzepatida (Mounjaro), un fármaco desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, es un polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa dual y péptido similar al glucagón tipo 1 que recientemente también ha sido aprobado para el tratamiento de la obesidad. Los estudios han demostrado que el tratamiento con tirzepatida reduce significativamente la presión arterial, el colesterol LDL y los triglicéridos, todos ellos factores de riesgo cardiovascular establecidos. Hay un estudio a gran escala en curso que evalúa el impacto de la tirzepatida en eventos cardiovasculares adversos mayores, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Un estudio reciente ha demostrado que la tirzepatida condujo a un menor riesgo de un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con placebo y mejoró el estado de salud en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad.

Hoy en día, no hay estudios sobre fármacos antiobesidad novedosos en pacientes con ACC. Por lo tanto, los investigadores pretenden estudiar los efectos de la tirzepatida en factores cardiovasculares y metabólicos en pacientes obesos con ACC.

Objetivo del estudio Los investigadores pretenden determinar los efectos del tratamiento con tirzepatida en pacientes obesos con ACC. Los investigadores se centrarán en varios parámetros cardiovasculares, como la función ecocardiográfica del ventrículo izquierdo, parámetros de capacidad de ejercicio en pruebas de esfuerzo, cambios en la presión arterial, cambios en la rigidez arterial y función endotelial. Se evaluarán parámetros metabólicos, que abarcan cambio de peso, estado de azúcar en sangre y lípidos, parámetros de inflamación y hormonas. Los investigadores esperan que el tratamiento de 24 semanas con tirzepatida resulte en la mejora de parámetros cardiovasculares y metabólicos.

Diseño del estudio Los investigadores diseñaron un ensayo clínico de 24 semanas, aleatorizado, abierto y controlado con placebo para comparar los efectos de tirzepatida versus placebo en pacientes con ACC diagnosticados con obesidad. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 al grupo de intervención o al grupo placebo.

Población del estudio y criterios de elegibilidad Los investigadores reclutarán aproximadamente 30-40 participantes con ACC que cumplan los criterios establecidos para intervención farmacológica en obesidad, según se describe en las guías internacionales actuales. Los criterios de inclusión de la cohorte se limitarán a un índice de masa corporal (IMC) entre 30 y 40 kg/m². Para mitigar posibles variables de confusión, el estudio excluirá a participantes con causas secundarias de obesidad, como trastornos tiroideos, actividad glucocorticoide autónoma o condiciones sindrómicas. Además, cualquier forma sindrómica evidente de obesidad será descartada mediante examen clínico durante la evaluación endocrinológica.

Los pacientes con ACC son seguidos en el centro nacional terciario para ACC en el Departamento de Cardiología, Centro Médico Universitario de Liubliana. Los pacientes serán reclutados durante su seguimiento regular en la clínica ambulatoria para ACC. Todos los pacientes potencialmente elegibles recibirán información escrita y oral sobre el estudio, incluidos los posibles efectos adversos del tratamiento, los procedimientos realizados, la notificación de estos efectos y las medidas recomendadas ante su aparición. Se realizará un examen de cribado después de que el paciente haya aceptado participar y haya firmado el formulario de consentimiento informado. En el momento del cribado, los pacientes se someterán a exámenes para garantizar que se cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. Todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y exclusión en el cribado serán inscritos para aleatorización seguida de un período de estudio de 24 semanas.

Intervención Tirzepatida (Mounjaro, Eli Lilly) se administrará como una inyección subcutánea utilizando plumas precargadas, siguiendo un protocolo de titulación modificado. Los participantes en el grupo de intervención comenzarán con una dosis semanal de 2,5 mg durante 4 semanas, seguida de aumentos potenciales de 2,5 mg cada 4 semanas, basados en la respuesta clínica y la tolerabilidad de los efectos adversos, hasta una dosis máxima de 15 mg. Los participantes en el grupo placebo recibirán solución salina al 0,9% mediante plumas idénticas. Al inicio del estudio, los participantes recibirán educación sobre autoadministración y realizarán su primera inyección bajo supervisión en la clínica. Posteriormente, los participantes autoadministrarán el tratamiento en casa, asistiendo a visitas clínicas mensuales para monitoreo y ajustes de dosis.

Asignación del tratamiento Después de la fase de cribado, los participantes serán aleatorizados después del día de prueba a uno de los dos grupos de estudio en una proporción 1:1 de acuerdo con una lista de aleatorización de sujetos.

Visitas y exámenes del ensayo El estudio incluirá dos conjuntos principales de visitas: un conjunto inicial antes del inicio del tratamiento (V1) y un conjunto de seguimiento después de 24 semanas de tratamiento (V6). A lo largo del período de tratamiento, independientemente de los dos conjuntos principales de visitas (V1 y V6), los participantes se someterán a pruebas de laboratorio mensuales para monitorear un panel ampliado de electrolitos, pruebas de función hepática y renal para garantizar la seguridad (V2-5).

Las visitas 1 y 6 incluirán:

• Examen clínico
• Evaluación de calidad de vida, cuestionarios HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ y TFEQ-R18
• Medición de frecuencia cardíaca y variabilidad de la frecuencia cardíaca
• Medición de composición corporal, densidad mineral ósea y fuerza muscular
• Monitoreo continuo de glucosa
• Investigaciones de laboratorio básicas y ampliadas
• Ecocardiografía
• Prueba de ejercicio cardiopulmonar
• Medición de función endotelial y rigidez arterial

Las visitas 2-5 incluirán:

• Examen clínico
• Investigaciones de laboratorio básicas