Tirzepatidin vaikutus sydän- ja verisuoniparametreihin sekä aineenvaihduntaparametreihin synnynnäisen sydänsairauden omaavilla lihavilla aikuispotilailla (TEACH)

Johdanto Lihavuus on monitekijäinen sairaus, jolla on merkittävä vaikutus verenkiertoelimistöön ja myöhempiin haitallisiin sydän- ja verisuonitapahtumiin.

Syntymästä sairastettu sydänvika (CHD) on yleisin synnynnäinen sairaus. Nykyisten hoitomenetelmien kehittymisen ansiosta noin 90 % lievästi, 75 % keskivaikeasti ja 40 % vaikeasti synnynnäistä sydänvikaa sairastavista potilaista elää 60-vuotiaiksi. Ikääntyessä hankitut sydänsairaudet yleistyvät ja aiheuttavat kasvavaa huolta aikuisilla, joilla on synnynnäinen sydänvika (ACHD). ACHD-potilailla on suurentunut riski ateroskleroottiseen sydän- ja verisuonitaudille sekä sen riskitekijöille. Verrattuna yleiseen väestöön ACHD-potilailla on vakavampia ateroskleroosin riskitekijöitä, jotka usein ilmenevät kliinisesti nuoremmalla iällä ja joilla on lisääntynyt sairastavuus ja kuolleisuus.

Tunnetuista ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöistä lihavuudella on tärkeä rooli. Arvioidaan, että samoin kuin yleisessä väestössä, jopa 40–50 % ACHD-potilaista on ylipainoisia tai lihavia. Näillä potilailla on suurentunut riski valtimonpainetaudille, hyperlipidemialle ja diabetekselle. Lihavuuden kehittyminen ACHD-potilailla on monitekijäistä, mahdollisesti mukaan lukien riittämätön koulutus terveellisestä elämäntavasta, istumatyö ja yliruokinta lapsuusiässä.

CHD on elinikäinen sairaus, joka vaatii useita toimenpiteitä koko elämän ajan, mukaan lukien kirurgisia ja katetrihoitoja. Lihavuus aiheuttaa riskin komplikaatioille kirurgisissa ja katetritoimenpiteissä, mikä lisää sairastavuutta ja kuolleisuutta näillä potilailla.

Uudet lääkehoitomuodot lihavuuteen ovat kehittymässä apukeinoiksi paitsi painon vähentämiseen lihavissa potilaissa myös lihavuuteen liittyvien haittavaikutusten vähentämisessä.

Tirzepatidi (Mounjaro), lääke, joka on kehitetty tyypin 2 diabeteksen hoitoon, on kaksoisglukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi ja glukagonin kaltainen peptidi-1, joka on äskettäin hyväksytty myös lihavuuden hoitoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tirzepatidihoidolla vähennetään merkittävästi verenpainetta, LDL-kolesterolia ja triglyseridejä, jotka kaikki ovat vakiintuneita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Käynnissä on laaja mittakaavan tutkimus, joka arvioi tirzepatidin vaikutusta merkittäviin haitallisiin sydän- ja verisuonitapahtumiin, kuten sydäninfarktiin ja aivohalvaukseen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja sydän- ja verisuonitaudit. Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että tirzepatidi johti pienempään riskiin sydän- ja verisuonitapahtumien aiheuttamasta kuolemasta tai sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta verrattuna lumelääkkeeseen ja paransi terveydentilaa potilailla, joilla on säilynyt ejektiofraktio ja lihavuus.

Tällä hetkellä ei ole tutkimuksia uusista lihavuuslääkkeistä ACHD-potilailla. Siksi tutkijat pyrkivät tutkimaan tirzepatidin vaikutuksia sydän- ja verisuoni- sekä aineenvaihduntatekijöihin lihavissa ACHD-potilaissa.

Tutkimuksen tavoite Tutkijat pyrkivät määrittämään tirzepatidihoidon vaikutukset lihaviin ACHD-potilaisiin. Tutkijat keskittyvät useisiin sydän- ja verisuoniparametreihin, kuten vasemman kammion ekokardiografiseen toimintaan, liikuntakapasiteetin parametreihin liikuntatestauksessa, verenpaineen muutoksiin, valtimon jäykkyyden muutoksiin ja endoteliaalitoimintoon. Aineenvaihduntaparametreja, kuten painonmuutosta, verensokerin ja lipiditilan, tulehdusparametrien ja hormonien, arvioidaan. Tutkijat odottavat, että 24 viikon tirzepatidihoidolla saavutetaan parannus sydän- ja verisuoni- sekä aineenvaihduntaparametreissa.

Tutkimussuunnittelu Tutkijat suunnittelivat 24 viikon satunnaistetun, avoimen, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen vertaillakseen tirzepatidin ja lumelääkkeen vaikutuksia lihavuuteen diagnosoiduilla ACHD-potilailla. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko interventio- tai lumeryhmään.

Tutkimuspopulaatio ja kelpoisuuskriteerit Tutkijat rekrytoivat noin 30–40 osallistujaa, joilla on ACHD ja jotka täyttävät vakiintuneet kriteerit lääkehoitolle lihavuudessa nykyisten kansainvälisten ohjeiden mukaisesti. Kohortin sisällytyskriteerit rajoitetaan painoindeksiin (BMI) välillä 30–40 kg/m². Mahdollisten sekoittavien muuttujien vähentämiseksi tutkimus sulkee pois osallistujat, joilla on lihavuuden toissijaisia syitä, kuten kilpirauhashäiriöitä, autonomista glukokortikoiditoimintaa tai syndroomia. Lisäksi kaikki ilmeiset syndroomiset lihavuuden muodot suljetaan pois kliinisellä tutkimuksella endokrinologisessa arvioinnissa.

ACHD-potilaat seurataan kolmannen asteen kansallisessa ACHD-keskuksessa Ljubljanan yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen kardiologian osastolla. Potilaat rekrytoidaan heidän säännöllisen seurantansa aikana ACHD-poliklinikalla. Kaikki mahdollisesti kelvolliset potilaat saavat kirjallista ja suullista tietoa tutkimuksesta, mukaan lukien hoidon mahdolliset haittavaikutukset, suoritetut toimenpiteet, näiden vaikutusten raportointi ja suositellut toimenpiteet niiden ilmaantuessa. Seulontatutkimus suoritetaan, kun potilas on suostunut osallistumaan ja allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen. Seulonnan aikana potilaat käyvät läpi tutkimukset varmistaakseen, että kaikki sisällytyskriteerit täyttyvät eikä yksikään poissulkemiskriteeri täyty. Kaikki potilaat, jotka täyttävät sisällytys- ja poissulkemiskriteerit seulonnassa, otetaan mukaan satunnaistukseen, jota seuraa 24 viikon tutkimusaika.

Interventio Tirzepatidia (Mounjaro, Eli Lilly) annetaan ihonalaisena ruiskutuksena esitäytetyillä kynillä muokatun titraatioprotokollan mukaisesti. Interventioryhmän osallistujat alkavat 2,5 mg viikoittaisella annoksella 4 viikon ajan, minkä jälkeen annosta voidaan mahdollisesti nostaa 2,5 mg joka 4. viikko kliinisen vasteen ja haittavaikutusten siedettävyyden perusteella enintään 15 mg:aan asti. Lumeryhmän osallistujat saavat 0,9 % suolaliuosta identtisillä kynillä. Tutkimuksen alussa osallistujat saavat koulutuksen itseannosteluun ja suorittavat ensimmäisen ruiskutuksen valvonnan alaisena klinikalla. Tämän jälkeen osallistujat itseannostelevat hoitoa kotona osallistuen kuukausittaisiin klinikkakäynteihin seurantaa ja annossäätöjä varten.

Hoidon allokointi Seulontavaiheen jälkeen osallistujat satunnaistetaan testipäivän jälkeen yhteen kahdesta tutkimusryhmästä suhteessa 1:1 koehenkilöiden satunnaistuslistan mukaisesti.

Tutkimuskäynnit ja tutkimukset Tutkimus sisältää kaksi pääasiallista käyntisarjaa: alkuperäisen sarjan ennen hoidon aloittamista (V1) ja seurantasarjan 24 viikon hoidon jälkeen (V6). Hoidon aikana, riippumatta kahdesta pääkäyntisarjasta (V1 ja V6), osallistujat käyvät läpi kuukausittaiset laboratoriotestit seuratakseen laajennettua elektrolyyttipaneelia, maksa- ja munuaistoimintatestejä turvallisuuden varmistamiseksi (V2–5).

Käynnit 1 ja 6 sisältävät:

• Kliinisen tutkimuksen
• Elämänlaadun arvioinnin, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ ja TFEQ-R18 -kyselyt
• Syketaajuuden ja sykkeen vaihtelun mittauksen
• Kehonkoostumuksen, luuston mineraalitiheyden ja lihasvoiman mittauksen
• Jatkuvan glukoosimonitoroinnin
• Perus- ja laajennetut laboratoriotutkimukset
• Ekokardiografian
• Kardiopulmonaalisen liikuntatestauksen
• Endoteliaalitoiminnan ja valtimon jäykkyyden mittauksen

Käynnit 2–5 sisältävät:

• Kliinisen tutkimuksen
• Peruslaboratoriotutkimukset