Wpływ tyrzepatydu na parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne u dorosłych pacjentów z otyłością i wrodzoną wadą serca (TEACH)

Wprowadzenie Otyłość jest złożoną, wieloczynnikową chorobą o znaczącym wpływie na układ sercowo-naczyniowy i późniejsze niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe.

Wrodzona wada serca (CHD) jest najczęstszą wadą wrodzoną. Wraz z postępem leczenia obecnie około 90% pacjentów z łagodną, 75% z umiarkowaną i 40% z złożoną wrodzoną wadą serca dożywa 60. roku życia. Wraz ze starzeniem się, nabyte choroby serca stają się coraz bardziej powszechne i stanowią rosnące zmartwienie u dorosłych z CHD (ACHD). Pacjenci z ACHD są narażeni na zwiększone ryzyko miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej oraz jej czynników ryzyka. W porównaniu z ogólną populacją, pacjenci z ACHD mają cięższe czynniki ryzyka miażdżycy, która często klinicznie ujawnia się w młodszym wieku i wiąże się z większą zachorowalnością i śmiertelnością.

Spośród dobrze znanych czynników ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, otyłość odgrywa ważną rolę. Szacuje się, że podobnie jak w ogólnej populacji, nawet 40-50% pacjentów z ACHD ma nadwagę lub otyłość. Ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii i cukrzycy. Rozwój otyłości u pacjentów z ACHD jest wieloczynnikowy, potencjalnie obejmujący niedostateczną edukację na temat zdrowego stylu życia, siedzący tryb życia i przekarmianie w okresie niemowlęcym.

CHD jest chorobą na całe życie, wymagającą częstych interwencji przez całe życie, w tym również interwencji chirurgicznych i przezcewnikowych. Otyłość stanowi ryzyko powikłań w interwencjach chirurgicznych i przezcewnikowych, co zwiększa zachorowalność i śmiertelność u tych pacjentów.

Nowoczesne leczenie farmakologiczne otyłości jest nowym wsparciem w redukcji nie tylko masy ciała u pacjentów otyłych, ale także przyczynia się do zmniejszenia niekorzystnych skutków związanych z otyłością.

Tirzepatyd (Mounjaro), lek opracowany do leczenia cukrzycy typu 2, jest podwójnym agonistą glukozozależnego peptydu insulinotropowego i peptydu glukagonopodobnego 1, który został niedawno zatwierdzony również do leczenia otyłości. Badania wykazały, że leczenie tirzepatydem znacząco obniża ciśnienie krwi, cholesterol LDL i trójglicerydy, które są ustalonymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Trwa duże badanie oceniające wpływ tirzepatydu na poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego i udar u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą sercowo-naczyniową. Ostatnie badanie wykazało, że tirzepatyd wiązał się z niższym ryzykiem złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z placebo oraz poprawiał stan zdrowia u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową i otyłością.

Obecnie nie ma badań dotyczących nowych leków przeciw otyłości u pacjentów z ACHD. Dlatego badacze zamierzają zbadać wpływ tirzepatydu na czynniki sercowo-naczyniowe i metaboliczne u otyłych pacjentów z ACHD.

Cel badania Badacze zamierzają określić wpływ leczenia tirzepatydem na otyłych pacjentów z ACHD. Badacze skupią się na kilku parametrach sercowo-naczyniowych, takich jak echokardiograficzna funkcja lewej komory, parametry wydolności wysiłkowej w testach wysiłkowych, zmiany ciśnienia krwi, zmiany sztywności tętnic oraz funkcja śródbłonka. Ocenione zostaną parametry metaboliczne, obejmujące zmianę masy ciała, stan glikemii i lipidów, parametry zapalenia oraz hormony. Badacze spodziewają się, że 24-tygodniowe leczenie tirzepatydem przyniesie poprawę parametrów sercowo-naczyniowych i metabolicznych.

Projekt badania Badacze zaprojektowali 24-tygodniowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane placebo badanie kliniczne w celu porównania efektów tirzepatydu z placebo u pacjentów z ACHD z rozpoznaną otyłością. Pacjenci zostaną randomizowani w stosunku 1:1 do grupy interwencyjnej lub placebo.

Populacja badania i kryteria kwalifikacyjne Badacze włączą około 30-40 uczestników z ACHD, którzy spełniają ustalone kryteria farmakologicznej interwencji w otyłości, zgodnie z aktualnymi wytycznymi międzynarodowymi. Kryteria włączenia do kohorty będą ograniczone do wskaźnika masy ciała (BMI) między 30 a 40 kg/m². Aby ograniczyć potencjalne zmienne zakłócające, badanie wykluczy uczestników z wtórnymi przyczynami otyłości, takimi jak zaburzenia tarczycy, autonomiczna aktywność glikokortykoidów lub zespoły genetyczne. Dodatkowo, wszelkie oczywiste zespołowe formy otyłości zostaną wykluczone podczas badania klinicznego w ramach oceny endokrynologicznej.

Pacjenci z ACHD są obserwowani w krajowym ośrodku trzeciorzędowym dla ACHD w Klinice Kardiologii Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Lublanie. Pacjenci zostaną włączeni do badania podczas ich regularnych wizyt kontrolnych w poradni dla ACHD. Wszyscy potencjalnie kwalifikujący się pacjenci otrzymają pisemną i ustną informację o badaniu, w tym o potencjalnych działaniach niepożądanych leczenia, przeprowadzanych procedurach, zgłaszaniu tych działań oraz zalecanych środkach w przypadku ich wystąpienia. Badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone po tym, jak pacjent wyrazi zgodę na udział i podpisze formularz świadomej zgody. W czasie badania przesiewowego pacjenci przejdą badania, aby upewnić się, że spełniają wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia. Wszyscy pacjenci, którzy spełnią kryteria włączenia i wykluczenia podczas badania przesiewowego, zostaną włączeni do randomizacji, a następnie do 24-tygodniowego okresu badania.

Interwencja Tirzepatyd (Mounjaro, Eli Lilly) będzie podawany jako podskórny zastrzyk przy użyciu wstępnie napełnionych penów, zgodnie ze zmodyfikowanym protokołem tytracji. Uczestnicy w grupie interwencyjnej rozpoczną od dawki 2,5 mg tygodniowo przez 4 tygodnie, a następnie, w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję działań niepożądanych, dawka może być zwiększana o 2,5 mg co 4 tygodnie, do maksymalnej dawki 15 mg. Uczestnicy w grupie placebo otrzymają 0,9% roztwór soli fizjologicznej za pomocą identycznych penów. Na początku badania uczestnicy otrzymają instrukcje dotyczące samodzielnego podawania i wykonają pierwszy zastrzyk pod nadzorem w klinice. Następnie uczestnicy będą samodzielnie podawać leczenie w domu, uczestnicząc w comiesięcznych wizytach w klinice w celu monitorowania i dostosowywania dawki.

Przydział leczenia Po fazie przesiewowej uczestnicy zostaną zrandomizowani po dniu testowym do jednej z dwóch grup badawczych w stosunku 1:1 zgodnie z listą randomizacji podmiotów.

Wizyty i badania w badaniu Badanie będzie obejmować dwa główne zestawy wizyt: początkowy zestaw przed rozpoczęciem leczenia (V1) i zestaw kontrolny po 24 tygodniach leczenia (V6). W ciągu całego okresu leczenia, niezależnie od dwóch głównych zestawów wizyt (V1 i V6), uczestnicy będą przechodzić miesięczne badania laboratoryjne w celu monitorowania rozszerzonego panelu elektrolitów, badań czynności wątroby i nerek w celu zapewnienia bezpieczeństwa (V2-5).

Wizyty 1 i 6 będą obejmować:

• Badanie kliniczne
• Ocenę jakości życia, kwestionariusze HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ i TFEQ-R18
• Pomiar tętna i zmienności rytmu serca
• Pomiar składu ciała, gęstości mineralnej kości i siły mięśni
• Cząstkowy monitoring glikemii
• Podstawowe i rozszerzone badania laboratoryjne
• Echokardiografia
• Test wysiłkowy z oceną wydolności krążeniowo-oddechowej
• Pomiar funkcji śródbłonka i sztywności tętnic

Wizyty 2-5 będą obejmować:

• Badanie kliniczne
• Podstawowe badania laboratoryjne