Efeito do Tirzepatide nos Parâmetros Cardiovasculares e Metabólicos em Pacientes Adultos Obesos com Cardiopatia Congénita (TEACH)

Introdução A obesidade é uma doença multifatorial complexa com um impacto significativo no sistema cardiovascular e subsequentes eventos cardiovasculares adversos.

A cardiopatia congénita (CC) é a doença congénita mais comum. Com os avanços do tratamento, atualmente cerca de 90% dos pacientes com cardiopatia congénita ligeira, 75% com moderada e 40% com complexa atingem os 60 anos de idade. Com o envelhecimento, a cardiopatia adquirida está a tornar-se mais prevalente e constitui uma preocupação crescente em adultos com CC (ACC). Os pacientes com ACC apresentam um risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica e dos seus fatores de risco. Em comparação com a população geral, os pacientes com ACC têm fatores de risco para a aterosclerose mais graves, que frequentemente se manifestam clinicamente numa idade mais precoce e apresentam maior morbilidade e mortalidade.

Entre os fatores de risco bem conhecidos para a doença cardiovascular aterosclerótica, a obesidade desempenha um papel importante. Estima-se que, de forma semelhante à população geral, até 40-50% dos pacientes com ACC tenham excesso de peso ou sejam obesos. Estes pacientes apresentam um risco aumentado de hipertensão arterial, hiperlipidemia e diabetes. O desenvolvimento da obesidade em ACC é multifatorial, potencialmente incluindo educação inadequada sobre estilo de vida saudável, sedentarismo e sobrealimentação durante a infância.

A CC é uma doença para a vida, exigindo intervenções frequentes ao longo da vida, entre as quais também intervenções cirúrgicas e por cateter. A obesidade constitui um risco de complicações em intervenções cirúrgicas e por cateter, o que aumenta a morbilidade e a mortalidade nestes pacientes.

O novo tratamento farmacológico da obesidade é uma ajuda emergente para reduzir não apenas o peso em pacientes obesos, mas também para contribuir para diminuir os efeitos adversos relacionados com a obesidade.

A tirzepatida (Mounjaro), um fármaco desenvolvido para o tratamento da diabetes tipo 2, é um polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose e do peptídeo-1 semelhante ao glucagon que foi recentemente aprovado também para o tratamento da obesidade. Estudos demonstraram que o tratamento com tirzepatida reduz significativamente a pressão arterial, o colesterol LDL e os triglicerídeos, todos eles fatores de risco cardiovascular estabelecidos. Existe um estudo em grande escala em curso, a avaliar o impacto da tirzepatida em eventos cardiovasculares adversos maiores, como enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Um estudo recente mostrou que a tirzepatida levou a um menor risco de um composto de morte por causas cardiovasculares ou agravamento da insuficiência cardíaca em comparação com o placebo e melhorou o estado de saúde em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade.

Atualmente, não existem estudos sobre novos fármacos antiobesidade em pacientes com ACC. Portanto, os investigadores pretendem estudar os efeitos da tirzepatida em fatores cardiovasculares e metabólicos em pacientes obesos com ACC.

Objetivo do estudo Os investigadores pretendem determinar os efeitos do tratamento com tirzepatida em pacientes obesos com ACC. Os investigadores irão focar-se em vários parâmetros cardiovasculares, como a função ecocardiográfica do ventrículo esquerdo, parâmetros de capacidade de exercício em teste de esforço, alterações da pressão arterial, alterações da rigidez arterial e função endotelial. Serão avaliados parâmetros metabólicos, abrangendo alteração de peso, estado glicémico e lipídico, parâmetros de inflamação e hormonas. Os investigadores esperam que o tratamento de 24 semanas com tirzepatida resulte na melhoria dos parâmetros cardiovasculares e metabólicos.

Desenho do estudo Os investigadores conceberam um ensaio clínico de 24 semanas, randomizado, aberto e controlado por placebo para comparar os efeitos da tirzepatida versus placebo em pacientes com ACC diagnosticados com obesidade. Os pacientes serão randomizados numa proporção de 1:1 para o grupo de intervenção ou para o grupo placebo.

População do estudo e critérios de elegibilidade Os investigadores irão recrutar aproximadamente 30-40 participantes com ACC que cumpram os critérios estabelecidos para intervenção farmacológica na obesidade, conforme delineado nas diretrizes internacionais atuais. Os critérios de inclusão da coorte serão limitados a um índice de massa corporal (IMC) entre 30 e 40 kg/m². Para mitigar potenciais variáveis de confusão, o estudo irá excluir participantes com causas secundárias de obesidade, como distúrbios da tiroide, atividade autónoma de glicocorticoides ou condições sindrómicas. Adicionalmente, quaisquer formas sindrómicas evidentes de obesidade serão excluídas através de exame clínico durante a avaliação endocrinológica.

Os pacientes com ACC são seguidos no centro nacional terciário para ACC no Departamento de Cardiologia, Centro Médico Universitário de Liubliana. Os pacientes serão recrutados durante o seu seguimento regular na consulta externa para ACC. Todos os pacientes potencialmente elegíveis receberão informação escrita e oral sobre o estudo, incluindo os potenciais efeitos adversos do tratamento, os procedimentos realizados, a notificação desses efeitos e as medidas recomendadas após a sua ocorrência. Um exame de rastreio será realizado após o paciente concordar em participar e assinar o formulário de consentimento informado. No momento do rastreio, os pacientes serão submetidos a exames para garantir que todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão são cumpridos. Todos os pacientes que cumprirem os critérios de inclusão e exclusão no rastreio serão inscritos para randomização, seguido de um período de estudo de 24 semanas.

Intervenção A tirzepatida (Mounjaro, Eli Lilly) será administrada como uma injeção subcutânea utilizando canetas pré-preenchidas, seguindo um protocolo de titulação modificado. Os participantes no grupo de intervenção começarão com uma dose semanal de 2,5 mg durante 4 semanas, seguida de potenciais aumentos de 2,5 mg a cada 4 semanas, com base na resposta clínica e na tolerabilidade dos efeitos adversos, até uma dose máxima de 15 mg. Os participantes no grupo placebo receberão solução salina a 0,9% através de canetas idênticas. No início do estudo, os participantes receberão educação sobre autoadministração e realizarão a sua primeira injeção sob supervisão na clínica. Posteriormente, os participantes autoadministrarão o tratamento em casa, comparecendo a consultas clínicas mensais para monitorização e ajustes de dose.

Atribuição do tratamento Após a fase de rastreio, os participantes serão randomizados após o dia de teste para um dos dois grupos de estudo numa proporção de 1:1 de acordo com uma lista de randomização de sujeitos.

Visitas e exames do ensaio O estudo incluirá dois conjuntos principais de visitas: um conjunto inicial antes do início do tratamento (V1) e um conjunto de seguimento após 24 semanas de tratamento (V6). Ao longo do período de tratamento, independentemente dos dois conjuntos principais de visitas (V1 e V6), os participantes serão submetidos a testes laboratoriais mensais para monitorizar um painel alargado de eletrólitos, testes de função hepática e renal para garantir a segurança (V2-5).

A Visita 1 e 6 incluirá:

• Exame clínico
• Avaliação da qualidade de vida, questionários HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ e TFEQ-R18
• Medição da frequência cardíaca e variabilidade da frequência cardíaca
• Medição da composição corporal, densidade mineral óssea e força muscular
• Monitorização contínua da glicose
• Investigações laboratoriais básicas e alargadas
• Ecocardiografia
• Teste de exercício cardiopulmonar
• Medição da função endotelial e rigidez arterial

A Visita 2-5 incluirá:

• Exame clínico
• Investigações laboratoriais básicas