Effect van Tirzepatide op Cardiovasculaire en Metabolische Parameters bij Obese Volwassen Patiënten met Aangeboren Hartziekte (TEACH)

Introductie Obesitas is een complexe multifactoriële ziekte met grote impact op het cardiovasculaire systeem en daaropvolgende nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen.

Aangeboren hartafwijkingen (AHA) zijn de meest voorkomende aangeboren aandoening. Tegenwoordig bereikt ongeveer 90% van de patiënten met milde, 75% met matige en 40% met complexe aangeboren hartafwijkingen dankzij de vooruitgang in de behandeling de leeftijd van 60 jaar. Met het ouder worden wordt verworven hartziekte steeds vaker voorkomend en vormt dit een groeiende zorg bij volwassenen met AHA (VAHA). VAHA-patiënten hebben een verhoogd risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten en de bijbehorende risicofactoren. In vergelijking met de algemene bevolking hebben patiënten met VAHA ernstigere risicofactoren voor atherosclerose, die zich vaak op jongere leeftijd klinisch presenteren en een verhoogde morbiditeit en mortaliteit hebben.

Onder de bekende risicofactoren voor atherosclerotische hart- en vaatziekten speelt obesitas een belangrijke rol. Naar schatting is, vergelijkbaar met de algemene bevolking, tot 40-50% van de VAHA-patiënten overgewicht of obesitas. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op arteriële hypertensie, hyperlipidemie en diabetes. De ontwikkeling van obesitas bij VAHA is multifactorieel, mogelijk inclusief onvoldoende educatie over een gezonde levensstijl, een zittende levensstijl en overvoeding tijdens de kindertijd.

AHA is een levenslange ziekte die frequente interventies vereist gedurende het hele leven, waaronder ook chirurgische en katheterinterventies. Obesitas vormt een risico op complicaties bij chirurgische en katheterinterventies, wat de morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten verhoogt.

Nieuwe farmacologische behandeling van obesitas is een opkomende hulp bij het verminderen van niet alleen het gewicht bij obese patiënten, maar ook bij het verminderen van obesitasgerelateerde nadelige effecten.

Tirzepatide (Mounjaro), een medicijn ontwikkeld voor de behandeling van diabetes type 2, is een dubbel glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide en glucagon-like peptide-1 dat recentelijk ook is goedgekeurd voor de behandeling van obesitas. Studies hebben aangetoond dat behandeling met tirzepatide de bloeddruk, LDL-cholesterol en triglyceriden significant verlaagt, allemaal gevestigde cardiovasculaire risicofactoren. Er is een grootschalige lopende studie die de impact van tirzepatide op grote nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals myocardinfarct en beroerte, beoordeelt bij patiënten met diabetes type 2 en hart- en vaatziekten. Een recente studie heeft aangetoond dat tirzepatide leidde tot een lager risico op een samengesteld eindpunt van overlijden door cardiovasculaire oorzaken of verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo en de gezondheidstoestand verbeterde bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie en obesitas.

Tegenwoordig zijn er geen studies over nieuwe anti-obesitas medicijnen bij patiënten met VAHA. Daarom willen de onderzoekers de effecten van tirzepatide op cardiovasculaire en metabole factoren bestuderen bij obese patiënten met VAHA.

Doel van de studie De onderzoekers willen de effecten van de behandeling met tirzepatide op obese patiënten met VAHA bepalen. De onderzoekers zullen zich richten op verschillende cardiovasculaire parameters, zoals echocardiografische functie van de linker ventrikel, inspanningscapaciteitsparameters bij inspanningstesten, bloeddrukveranderingen, veranderingen in arteriële stijfheid en endotheelfunctie. Metabole parameters, waaronder gewichtsverandering, bloedsuiker- en lipidenstatus, ontstekingsparameters en hormonen, zullen worden beoordeeld. De onderzoekers verwachten dat een 24-weken behandeling met tirzepatide zal resulteren in verbetering van cardiovasculaire en metabole parameters.

Studieopzet De onderzoekers hebben een 24-weken, gerandomiseerde, open-label, placebo-gecontroleerde klinische studie ontworpen om de effecten van tirzepatide versus placebo te vergelijken bij patiënten met VAHA gediagnosticeerd met obesitas. Patiënten worden in een 1:1-verhouding gerandomiseerd naar de interventie- of placebogroep.

Studiepopulatie en inclusiecriteria De onderzoekers zullen ongeveer 30-40 deelnemers met VAHA includeren die voldoen aan de vastgestelde criteria voor farmacologische interventie bij obesitas, zoals uiteengezet in de huidige internationale richtlijnen. De inclusiecriteria voor de cohort worden beperkt tot een body mass index (BMI) tussen 30 en 40 kg/m². Om mogelijke verstorende variabelen te beperken, zal de studie deelnemers uitsluiten met secundaire oorzaken van obesitas, zoals schildklieraandoeningen, autonome glucocorticoidactiviteit of syndroom-gerelateerde aandoeningen. Daarnaast zullen evidente syndroomvormen van obesitas worden uitgesloten door klinisch onderzoek tijdens de endocrinologische beoordeling.

Patiënten met VAHA worden gevolgd in het tertiaire nationale centrum voor VAHA bij de afdeling Cardiologie, Universitair Medisch Centrum Ljubljana. De patiënten zullen worden ingesloten tijdens hun reguliere follow-up op de polikliniek voor VAHA. Alle potentieel in aanmerking komende patiënten zullen schriftelijke en mondelinge informatie over de studie ontvangen, inclusief de mogelijke bijwerkingen van de behandeling, de uitgevoerde procedures, de melding van deze effecten en de aanbevolen maatregelen bij optreden. Een screeningonderzoek zal worden uitgevoerd nadat de patiënt heeft ingestemd met deelname en het geïnformeerde toestemmingsformulier heeft ondertekend. Tijdens de screening zullen de patiënten onderzoeken ondergaan om te verzekeren dat alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria worden voldaan. Alle patiënten die bij screening voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria zullen worden ingesloten voor randomisatie gevolgd door een 24-weken studieperiode.

Interventie Tirzepatide (Mounjaro, Eli Lilly) zal worden toegediend als een subcutane injectie met behulp van voorgevulde pennen, volgens een aangepast titratieprotocol. Deelnemers in de interventiegroep beginnen met een wekelijkse dosis van 2,5 mg gedurende 4 weken, gevolgd door mogelijke verhogingen van 2,5 mg elke 4 weken, gebaseerd op klinische respons en tolerantie van bijwerkingen, tot een maximale dosis van 15 mg. Deelnemers in de placebogroep ontvangen 0,9% zoutoplossing via identieke pennen. Aan het begin van de studie krijgen deelnemers voorlichting over zelf-toediening en voeren ze hun eerste injectie onder toezicht uit in de kliniek. Daarna zullen deelnemers de behandeling thuis zelf toedienen, met maandelijkse kliniekbezoeken voor monitoring en doseringsaanpassingen.

Behandelingstoewijzing Na de screeningsfase worden deelnemers na de testdag gerandomiseerd naar een van de twee studiegroepen in een 1:1-verhouding volgens een subjectrandomisatielijst.

Studiebezoeken en onderzoeken De studie omvat twee hoofdreeksen van bezoeken: een initiële reeks voor de start van de behandeling (V1) en een follow-up reeks na 24 weken behandeling (V6). Gedurende de behandelingsperiode, onafhankelijk van de twee hoofdreeksen van bezoeken (V1 en V6), ondergaan deelnemers maandelijkse laboratoriumtesten om een uitgebreid paneel van elektrolyten, lever- en nierfunctietesten te monitoren voor veiligheid (V2-5).

Bezoek 1 en 6 zullen omvatten:

• Klinisch onderzoek
• Kwaliteit van leven beoordeling, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ en TFEQ-R18 vragenlijst
• Hartslag en hartslagvariabiliteitsmeting
• Meting van lichaamssamenstelling, botmineraaldichtheid en spierkracht
• Continue glucosemonitoring
• Basis- en uitgebreide laboratoriumonderzoeken
• Echocardiografie
• Cardiopulmonale inspanningstest
• Endotheelfunctie en arteriële stijfheidsmeting

Bezoek 2-5 zullen omvatten:

• Klinisch onderzoek
• Basis laboratoriumonderzoeken