Effetto di Tirzepatide sui Parametri Cardiovascolari e Metabolici in Pazienti Adulti Obesi con Cardiopatia Congenita (TEACH)

Introduzione L'obesità è una malattia complessa e multifattoriale con un impatto significativo sul sistema cardiovascolare e successivi eventi cardiovascolari avversi.

Le cardiopatie congenite (CHD) sono la malattia congenita più comune. Con i progressi terapeutici, oggi circa il 90% dei pazienti con CHD lieve, il 75% con CHD moderata e il 40% con CHD complessa raggiungono i 60 anni. Con l'invecchiamento, le cardiopatie acquisite stanno diventando più prevalenti e rappresentano una preoccupazione crescente negli adulti con CHD (ACHD). I pazienti ACHD presentano un rischio aumentato di malattie cardiovascolari aterosclerotiche e dei loro fattori di rischio. Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con ACHD hanno fattori di rischio per l'aterosclerosi più gravi, che si manifestano clinicamente spesso in età più giovane e comportano una maggiore morbilità e mortalità.

Tra i fattori di rischio ben noti per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche, l'obesità svolge un ruolo importante. Si stima che, analogamente alla popolazione generale, fino al 40-50% dei pazienti ACHD siano in sovrappeso o obesi. Questi pazienti presentano un rischio aumentato di ipertensione arteriosa, iperlipidemia e diabete. Lo sviluppo dell'obesità nell'ACHD è multifattoriale, potenzialmente includendo un'educazione inadeguata su uno stile di vita sano, uno stile di vita sedentario e un'alimentazione eccessiva durante l'infanzia.

La CHD è una malattia per tutta la vita, che richiede frequenti interventi nel corso della vita, tra cui anche interventi chirurgici e con catetere. L'obesità rappresenta un rischio di complicanze negli interventi chirurgici e con catetere, che aumentano la morbilità e la mortalità in questi pazienti.

Il trattamento farmacologico innovativo dell'obesità rappresenta un aiuto emergente nel ridurre non solo il peso nei pazienti obesi, ma anche nel contribuire a diminuire gli effetti avversi correlati all'obesità.

Il tirzepatide (Mounjaro), un farmaco sviluppato per il trattamento del diabete di tipo 2, è un polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente duale e un peptide-1 simile al glucagone che è stato recentemente approvato anche per il trattamento dell'obesità. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con tirzepatide riduce significativamente la pressione sanguigna, il colesterolo LDL e i trigliceridi, tutti fattori di rischio cardiovascolare accertati. È in corso un ampio studio che valuta l'impatto del tirzepatide sugli eventi cardiovascolari avversi maggiori, come l'infarto miocardico e l'ictus, in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Uno studio recente ha dimostrato che il tirzepatide ha comportato un rischio inferiore di un composito di morte per cause cardiovascolari o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo e ha migliorato lo stato di salute nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata e obesità.

Oggi non esistono studi sui nuovi farmaci anti-obesità nei pazienti con ACHD. Pertanto, i ricercatori intendono studiare gli effetti del tirzepatide sui fattori cardiovascolari e metabolici nei pazienti obesi con ACHD.

Obiettivo dello studio I ricercatori intendono determinare gli effetti del trattamento con tirzepatide nei pazienti obesi con ACHD. I ricercatori si concentreranno su diversi parametri cardiovascolari, come la funzione ecocardiografica del ventricolo sinistro, i parametri di capacità di esercizio nei test da sforzo, le variazioni della pressione sanguigna, i cambiamenti della rigidità arteriosa e la funzione endoteliale. Saranno valutati parametri metabolici, comprendenti la variazione di peso, lo stato glicemico e lipidico, i parametri infiammatori e gli ormoni. I ricercatori si aspettano che un trattamento di 24 settimane con tirzepatide comporti un miglioramento dei parametri cardiovascolari e metabolici.

Design dello studio I ricercatori hanno progettato uno studio clinico randomizzato, in aperto, controllato con placebo della durata di 24 settimane per confrontare gli effetti del tirzepatide rispetto al placebo in pazienti con ACHD diagnosticati con obesità. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 al gruppo di intervento o al gruppo placebo.

Popolazione dello studio e criteri di eleggibilità I ricercatori arruoleranno circa 30-40 partecipanti con ACHD che soddisfano i criteri stabiliti per l'intervento farmacologico nell'obesità, come delineato nelle attuali linee guida internazionali. I criteri di inclusione della coorte saranno limitati a un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 30 e 40 kg/m². Per mitigare potenziali variabili confondenti, lo studio escluderà i partecipanti con cause secondarie di obesità, come disturbi tiroidei, attività glucocorticoidi autonoma o condizioni sindromiche. Inoltre, qualsiasi forma sindromica evidente di obesità sarà esclusa attraverso l'esame clinico durante la valutazione endocrinologica.

I pazienti con ACHD sono seguiti nel centro nazionale terziario per ACHD presso il Dipartimento di Cardiologia del Centro Medico Universitario di Lubiana. I pazienti saranno arruolati durante i loro controlli di routine presso l'ambulatorio per ACHD. Tutti i pazienti potenzialmente eleggibili riceveranno informazioni scritte e orali sullo studio, inclusi i potenziali effetti avversi del trattamento, le procedure condotte, la segnalazione di questi effetti e le misure raccomandate al loro verificarsi. Un esame di screening sarà eseguito dopo che il paziente avrà acconsentito a partecipare e avrà firmato il modulo di consenso informato. Al momento dello screening, i pazienti saranno sottoposti a esami per garantire che tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione siano soddisfatti. Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione allo screening saranno arruolati per la randomizzazione, seguita da un periodo di studio di 24 settimane.

Intervento Il tirzepatide (Mounjaro, Eli Lilly) sarà somministrato come iniezione sottocutanea utilizzando penne pre-riempite, seguendo un protocollo di titolazione modificato. I partecipanti nel gruppo di intervento inizieranno con una dose settimanale di 2,5 mg per 4 settimane, seguita da potenziali aumenti di 2,5 mg ogni 4 settimane, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità degli effetti avversi, fino a una dose massima di 15 mg. I partecipanti nel gruppo placebo riceveranno soluzione fisiologica allo 0,9% tramite penne identiche. All'inizio dello studio, i partecipanti riceveranno istruzioni sull'autosomministrazione ed eseguiranno la prima iniezione sotto supervisione in clinica. Successivamente, i partecipanti autosomministreranno il trattamento a casa, partecipando a visite cliniche mensili per il monitoraggio e le regolazioni della dose.

Assegnazione del trattamento Dopo la fase di screening, i partecipanti saranno randomizzati dopo il giorno del test a uno dei due gruppi di studio in un rapporto 1:1 secondo una lista di randomizzazione dei soggetti.

Visite ed esami dello studio Lo studio includerà due serie principali di visite: una serie iniziale prima dell'inizio del trattamento (V1) e una serie di follow-up dopo 24 settimane di trattamento (V6). Durante il periodo di trattamento, indipendentemente dalle due serie principali di visite (V1 e V6), i partecipanti saranno sottoposti a test di laboratorio mensili per monitorare un pannello esteso di elettroliti, test di funzionalità epatica e renale per garantire la sicurezza (V2-5).

Le visite 1 e 6 includeranno:

• Esame clinico
• Valutazione della qualità della vita, questionari HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ e TFEQ-R18
• Misurazione della frequenza cardiaca e della variabilità della frequenza cardiaca
• Misurazione della composizione corporea, della densità minerale ossea e della forza muscolare
• Monitoraggio continuo del glucosio
• Indagini di laboratorio di base ed estese
• Ecocardiografia
• Test di esercizio cardiopolmonare
• Misurazione della funzione endoteliale e della rigidità arteriosa

Le visite 2-5 includeranno:

• Esame clinico
• Indagini di laboratorio di base