Vliv tirzepatidu na kardiovaskulární a metabolické parametry u obézních dospělých pacientů s vrozenou srdeční vadou (TEACH)

Úvod Obezita je komplexní multifaktoriální onemocnění s významným dopadem na kardiovaskulární systém a následnými nepříznivými kardiovaskulárními událostmi.

Vrozená srdeční vada (VSV) je nejčastější vrozené onemocnění. V současnosti díky pokroku v léčbě dosáhne věku 60 let přibližně 90 % pacientů s mírnou, 75 % se středně těžkou a 40 % s komplexní vrozenou srdeční vadou. S přibývajícím věkem se získané srdeční onemocnění stává častějším a představuje rostoucí problém u dospělých s VSV (dospělí s vrozenou srdeční vadou, DVSV). Pacienti s DVSV mají zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění a jeho rizikových faktorů. Ve srovnání s běžnou populací mají pacienti s DVSV závažnější rizikové faktory pro aterosklerózu, která se často klinicky projevuje v mladším věku a má zvýšenou morbiditu a mortalitu.

Mezi známými rizikovými faktory aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění hraje důležitou roli obezita. Odhaduje se, že podobně jako v běžné populaci je až 40–50 % pacientů s DVSV s nadváhou nebo obezitou. Tito pacienti mají zvýšené riziko arteriální hypertenze, hyperlipidemie a diabetu. Vývoj obezity u DVSV je multifaktoriální, potenciálně zahrnující nedostatečnou edukaci o zdravém životním stylu, sedavý způsob života a překrmování v kojeneckém věku.

VSV je celoživotní onemocnění vyžadující časté intervence v průběhu života, mezi něž patří také chirurgické a katetrizační výkony. Obezita představuje riziko komplikací při chirurgických a katetrizačních výkonech, což zvyšuje morbiditu a mortalitu u těchto pacientů.

Nová farmakologická léčba obezity je rostoucí pomocí nejen při snižování hmotnosti u obézních pacientů, ale také přispívá ke zmírnění nežádoucích účinků souvisejících s obezitou.

Tirzepatid (Mounjaro), lék vyvinutý pro léčbu diabetu 2. typu, je duální glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid a glukagonu podobný peptid-1, který byl nedávno schválen také pro léčbu obezity. Studie ukázaly, že léčba tirzepatidem významně snižuje krevní tlak, LDL cholesterol a triglyceridy, což jsou všechny prokázané kardiovaskulární rizikové faktory. Probíhá rozsáhlá studie hodnotící vliv tirzepatidu na závažné nepříznivé kardiovaskulární události, jako je infarkt myokardu a cévní mozková příhoda u pacientů s diabetem 2. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Nedávná studie ukázala, že tirzepatid vedl ve srovnání s placebem k nižšímu riziku kombinovaného ukazatele úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo zhoršení srdečního selhání a zlepšil zdravotní stav u pacientů se srdečním selháním s zachovanou ejekční frakcí a obezitou.

V současné době neexistují studie o nových antiobezitikách u pacientů s DVSV. Proto si výzkumníci kladou za cíl studovat účinky tirzepatidu na kardiovaskulární a metabolické faktory u obézních pacientů s DVSV.

Cíl studie Výzkumníci si kladou za cíl určit účinky léčby tirzepatidem u obézních pacientů s DVSV. Výzkumníci se zaměří na několik kardiovaskulárních parametrů, jako je echokardiografická funkce levé komory, parametry zátěžové kapacity při zátěžovém testu, změny krevního tlaku, změny arteriální rigidity a endoteliální funkce. Budou hodnoceny metabolické parametry zahrnující změnu hmotnosti, hladinu krevního cukru a lipidový stav, parametry zánětu a hormony. Výzkumníci očekávají, že 24týdenní léčba tirzepatidem povede ke zlepšení kardiovaskulárních a metabolických parametrů.

Design studie Výzkumníci navrhli 24týdenní randomizovanou, otevřenou, placebem kontrolovanou klinickou studii pro srovnání účinků tirzepatidu versus placebo u pacientů s DVSV a diagnózou obezity. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do intervenční nebo placebové skupiny.

Studijní populace a kritéria způsobilosti Výzkumníci zařadí přibližně 30–40 účastníků s DVSV, kteří splňují stanovená kritéria pro farmakologickou intervenci u obezity podle současných mezinárodních doporučení. Kritéria pro zařazení do kohorty budou omezena na index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 30 a 40 kg/m². Pro omezení potenciálních rušivých proměnných budou ze studie vyloučeni účastníci se sekundárními příčinami obezity, jako jsou poruchy štítné žlázy, autonomní glukokortikoidní aktivita nebo syndromové stavy. Kromě toho budou jakékoli zjevné syndromové formy obezity vyloučeny klinickým vyšetřením během endokrinologického hodnocení.

Pacienti s DVSV jsou sledováni v terciárním národním centru pro DVSV na Klinice kardiologie Univerzitního lékařského centra Ljubljana. Pacienti budou zařazováni během jejich pravidelné kontroly v ambulanci pro DVSV. Všichni potenciálně způsobilí pacienti obdrží písemné a ústní informace o studii včetně možných nežádoucích účinků léčby, prováděných postupů, hlášení těchto účinků a doporučených opatření při jejich výskytu. Screeningové vyšetření bude provedeno poté, co pacient souhlasí s účastí a podepíše informovaný souhlas. V době screeningu pacienti podstoupí vyšetření, aby bylo zajištěno, že jsou splněna všechna kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení. Všichni pacienti, kteří při screeningu splní kritéria pro zařazení a vyloučení, budou zařazeni k randomizaci následované 24týdenním studijním obdobím.

Intervence Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly) bude podáván jako subkutánní injekce pomocí předplněných per podle upraveného titračního protokolu. Účastníci v intervenční skupině začnou s týdenní dávkou 2,5 mg po dobu 4 týdnů, následovanou možným zvýšením o 2,5 mg každé 4 týdny na základě klinické odpovědi a snášenlivosti nežádoucích účinků až do maximální dávky 15 mg. Účastníci v placebové skupině obdrží 0,9% fyziologický roztok pomocí identických per. Na začátku studie účastníci obdrží poučení o samoaplikaci a provedou první injekci pod dohledem na klinice. Poté budou účastníci léčbu sami aplikovat doma a budou docházet na měsíční kontroly na klinice za účelem monitorování a úpravy dávek.

Přidělení léčby Po screeningové fázi budou účastníci po testovacím dni randomizováni do jedné ze dvou studijních skupin v poměru 1:1 podle randomizačního seznamu subjektů.

Návštěvy a vyšetření ve studii Studie bude zahrnovat dvě hlavní sady návštěv: počáteční sadu před zahájením léčby (V1) a kontrolní sadu po 24 týdnech léčby (V6). Během léčebného období, nezávisle na dvou hlavních sadách návštěv (V1 a V6), budou účastníci podstupovat měsíční laboratorní testy pro monitorování rozšířeného panelu elektrolytů, jaterních a ledvinných funkcí za účelem zajištění bezpečnosti (V2-5).

Návštěva 1 a 6 bude zahrnovat:

• Klinické vyšetření
• Hodnocení kvality života, dotazníky HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ a TFEQ-R18
• Měření srdeční frekvence a variability srdeční frekvence
• Měření tělesného složení, hustoty minerálů v kostech a svalové síly
• Kontinuální monitorování glukózy
• Základní a rozšířené laboratorní vyšetření
• Echokardiografie
• Kardiopulmonální zátěžový test
• Měření endoteliální funkce a arteriální rigidity

Návštěva 2-5 bude zahrnovat:

• Klinické vyšetření
• Základní laboratorní vyšetření