A Tirzepatid hatása a kardiovaszkuláris és metabolikus paraméterekre veleszületett szívbetegségben szenvedő elhízott felnőtt betegeknél (TEACH)

Bevezetés Az elhízás egy összetett, multifaktoriális betegség, amely jelentős hatással van a kardiovaszkuláris rendszerre és későbbi kedvezőtlen kardiovaszkuláris eseményekre.

A veleszületett szívbetegség (CHD) a leggyakoribb veleszületett betegség. A kezelés fejlődésének köszönhetően manapság a CHD-s betegek körülbelül 90%-a, akiknél enyhe, 75%-a, akiknél mérsékelt, és 40%-a, akiknél komplex CHD van, eléri a 60 éves kort. Az öregedéssel a szerzett szívbetegségek egyre gyakoribbá válnak, és növekvő aggodalomra adnak okot a CHD-s felnőttek (ACHD) körében. Az ACHD-betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségre és annak kockázati tényezőire. Az általános populációhoz képest az ACHD-s betegeknek súlyosabbak az ateroszklerózis kockázati tényezői, amely gyakran korábbi életkorban jelentkezik klinikailag, és megnövekedett morbiditással és mortalitással jár.

A jól ismert ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség kockázati tényezői közül az elhízás fontos szerepet játszik. Becslések szerint, hasonlóan az általános populációhoz, az ACHD-s betegek akár 40-50%-a túlsúlyos vagy elhízott. Ezek a betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve az artériás hypertoniára, hyperlipidaemiára és diabetesre. Az elhízás kialakulása az ACHD-ben multifaktoriális, potenciálisan magában foglalja az egészséges életmódról szóló nem megfelelő oktatást, ülő életmódot és a túletetést csecsemőkorban.

A CHD egy élethosszig tartó betegség, amely gyakori beavatkozásokat igényel az élet során, köztük sebészeti és katéteres beavatkozásokat is. Az elhízás kockázatot jelent a sebészeti és katéteres beavatkozások szövődményeire, ami növeli e betegek morbiditását és mortalitását.

Az elhízás új farmakológiai kezelése egy felbukkanó segítség nemcsak a súlycsökkentésben az elhízott betegeknél, hanem az elhízással kapcsolatos kedvezőtlen hatások csökkentésében is.

A tirzepatid (Mounjaro), egy 2-es típusú diabetes kezelésére kifejlesztett gyógyszer, egy duális glükózfüggő inzulinotróp polipeptid és glükagon-szerű peptid-1, amelyet nemrégiben hagyottak jóvá az elhízás kezelésére is. Tanulmányok kimutatták, hogy a tirzepatid kezelés jelentősen csökkenti a vérnyomást, az LDL-koleszterint és a triglicerideket, amelyek mind ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezők. Folyamatban van egy nagyszabású tanulmány, amely értékeli a tirzepatid hatását a fő kedvezőtlen kardiovaszkuláris eseményekre, mint például a myocardialis infarctusra és stroke-ra 2-es típusú diabeteses és kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél. Egy friss tanulmány kimutatta, hogy a tirzepatid alacsonyabb kockázatot eredményezett a kardiovaszkuláris okokból bekövetkezett halál vagy a szívelégtelenség romlásának összetett eseményére a placebóhoz képest, és javította az egészségi állapotot megőrzött ejekciós frakcióval és elhízással rendelkező szívelégtelenséges betegeknél.

Manapság nincsenek tanulmányok az új antiobesity gyógyszerekről ACHD-s betegeknél. Ezért a kutatók célja a tirzepatid hatásainak tanulmányozása kardiovaszkuláris és metabolikus tényezőkre elhízott ACHD-s betegeknél.

A tanulmány célja A kutatók célja a tirzepatid kezelés hatásainak meghatározása elhízott ACHD-s betegeknél. A kutatók több kardiovaszkuláris paraméterre fognak összpontosítani, mint például a bal kamra echokardiográfiás funkciója, a terheléses teszt terhelési kapacitás paraméterei, a vérnyomásváltozások, az artériás merevség változásai és az endotél funkció. Metabolikus paramétereket, magukban foglalva a súlyváltozást, vércukor- és lipide állapotot, gyulladási paramétereket és hormonokat, értékelnek. A kutatók azt várják, hogy a 24 hetes tirzepatid kezelés a kardiovaszkuláris és metabolikus paraméterek javulását eredményezi.

Tanulmány tervezés A kutatók egy 24 hetes, randomizált, nyílt címkéjű, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatot terveztek a tirzepatid versus placebo hatásainak összehasonlítására elhízással diagnosztizált ACHD-s betegeknél. A betegek 1:1 arányban randomizálódnak akár az intervenciós, akár a placebo csoportba.

Tanulmány populáció és jogosultsági kritériumok A kutatók körülbelül 30-40 résztvevőt vesznek fel ACHD-vel, akik megfelelnek az elhízás farmakológiai intervenciójára vonatkozó megállapított kritériumoknak, ahogy azt a jelenlegi nemzetközi irányelvek vázolják. A kohorsz bevételi kritériumai a testtömegindex (BMI) 30 és 40 kg/m² közötti tartományára korlátozódnak. A potenciális zavaró változók enyhítése érdekében a tanulmány kizárja az olyan résztvevőket, akiknél az elhízás másodlagos okai, mint például pajzsmirigy rendellenességek, autonóm glükokortikoid aktivitás vagy szindrómás állapotok vannak. Ezenkívül minden nyilvánvaló szindrómás forma elhízás kizárandó klinikai vizsgálattal az endokrinológiai értékelés során.

Az ACHD-s betegeket az ACHD tercier nemzeti központjában követik a Kardiológiai Osztályon, a Ljubljanai Egyetemi Orvosi Központban. A betegeket rendszeres követésük során veszik fel az ACHD ambulancián. Minden potenciálisan jogosult beteg írásos és szóbeli információt kap a tanulmányról, beleértve a kezelés potenciális mellékhatásait, a végrehajtott eljárásokat, ezek bejelentését és az ajánlott intézkedéseket előfordulásuk esetén. Egy szűrővizsgálatot végeznek, miután a beteg beleegyezett a részvételbe és aláírta a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot. A szűrés időpontjában a betegek vizsgálatokon esnek át, hogy biztosítsák, minden bevételi kritérium teljesül és egyik kizárási kritérium sem. Minden beteg, aki a szűrés során megfelel a bevételi és kizárási kritériumoknak, randomizálásra kerül, majd egy 24 hetes tanulmányi időszak következik.

Intervenció A tirzepatidet (Mounjaro, Eli Lilly) előre töltött tollakkal subcután injekcióként adják be, egy módosított titrálási protokollt követve. Az intervenciós csoport résztvevői 2,5 mg heti dózissal kezdenek 4 hétig, majd potenciális 2,5 mg-os növelések következhetnek minden 4. héten, a klinikai válasz és a mellékhatások tolerálhatósága alapján, legfeljebb 15 mg maximális dózisig. A placebo csoport résztvevői 0,9%-os sóoldatot kapnak azonos tollakkal. A tanulmány kezdetén a résztvevők oktatást kapnak az önadminisztrációról, és az első injekciójukat felügyelet mellett klinikában végzik. Ezt követően a résztvevők otthon önadminisztrálják a kezelést, havonta látogatva klinikát a monitorozás és dózisbeállítások érdekében.

Kezelés allokáció A szűrési fázis után a résztvevők a tesztnap után randomizálódnak a két tanulmányi csoport egyikébe 1:1 arányban egy alany randomizációs lista szerint.

Vizsgálati látogatások és vizsgálatok A tanulmány két fő látogatási sorozatot fog tartalmazni: egy kezdeti sorozatot a kezelés megkezdése előtt (V1) és egy követő sorozatot 24 hét kezelés után (V6). A kezelési időszak alatt, függetlenül a két fő látogatási sorozattól (V1 és V6), a résztvevők havi laboratóriumi teszteken esnek át egy kiterjesztett elektrolit panel, máj- és vese funkció tesztek monitorozására a biztonság érdekében (V2-5).

Az 1. és 6. látogatás magában foglalja:

• Klinikai vizsgálat
• Életminőség értékelés, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ és TFEQ-R18 kérdőív
• Szívfrekvencia és szívfrekvencia variabilitás mérése
• Testösszetétel, csontásvány sűrűség és izomerő mérése
• Folyamatos glükóz monitorozás
• Alap és kiterjesztett laboratóriumi vizsgálatok
• Echokardiográfia
• Kardiopulmonális terheléses teszt
• Endotél funkció és artériás merevség mérése

A 2-5. látogatás magában foglalja:

• Klinikai vizsgálat
• Alap laboratóriumi vizsgálatok