先天性心疾患を有する肥満成人患者におけるチルゼパチドの心血管および代謝パラメーターへの影響 (TEACH)

序論 肥満は、心血管系に大きな影響を及ぼし、その後の有害な心血管イベントを引き起こす複雑な多因子性疾患です。

先天性心疾患（CHD）は最も一般的な先天性疾患です。 治療の進歩により、現在では軽度のCHD患者の約90％、中等度の75％、複雑なCHDの40％が60歳まで生存しています。 加齢に伴い、後天性心疾患がより一般的になり、成人CHD（ACHD）患者において懸念が高まっています。 ACHD患者は、動脈硬化性心血管疾患とその危険因子のリスクが高くなっています。 一般集団と比較して、ACHD患者は動脈硬化のより深刻な危険因子を持ち、臨床的に若い年齢で発症することが多く、罹患率と死亡率が増加しています。

動脈硬化性心血管疾患のよく知られた危険因子の中でも、肥満は重要な役割を果たします。 一般集団と同様に、ACHD患者の最大40-50％が過体重または肥満であると推定されています。 これらの患者は、高血圧、高脂血症、糖尿病のリスクが高くなっています。 ACHDにおける肥満の発症は多因子性であり、健康的な生活様式に関する教育不足、運動不足、幼少期の過剰摂食などが含まれる可能性があります。

CHDは生涯にわたる疾患であり、生涯を通じて頻繁な介入を必要とし、その中には外科的およびカテーテル介入も含まれます。 肥満は、外科的およびカテーテル介入における合併症のリスクをもたらし、これらの患者の罹患率と死亡率を増加させます。

肥満の新しい薬理学的治療は、肥満患者の体重を減らすだけでなく、肥満関連の有害作用を軽減するのに役立つ新たな手段として注目されています。

2型糖尿病の治療のために開発された薬剤であるチルゼパチド（モンジャロ）は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1の二重作用を持つ薬剤で、最近肥満の治療にも承認されました。 研究により、チルゼパチドによる治療は、確立された心血管危険因子である血圧、LDLコレステロール、トリグリセリドを有意に減少させることが示されています。 2型糖尿病と心血管疾患を有する患者において、チルゼパチドが心筋梗塞や脳卒中などの主要な有害心血管イベントに及ぼす影響を評価する大規模な研究が進行中です。 最近の研究では、チルゼパチドは、プラセボと比較して、心血管死または心不全悪化の複合エンドポイントのリスクを低減し、駆出率が保たれた心不全と肥満を有する患者の健康状態を改善することが示されました。

現在、ACHD患者における新しい抗肥満薬に関する研究はありません。 したがって、研究者は、肥満を有するACHD患者におけるチルゼパチドの心血管および代謝因子への影響を研究することを目的としています。

研究の目的 研究者は、肥満を有するACHD患者におけるチルゼパチド治療の効果を明らかにすることを目的としています。 研究者は、左心室の心エコー機能、運動負荷試験における運動能力パラメータ、血圧変化、動脈硬化度の変化、内皮機能など、いくつかの心血管パラメータに焦点を当てます。 体重変化、血糖・脂質状態、炎症パラメータ、ホルモンを含む代謝パラメータを評価します。 研究者は、チルゼパチドによる24週間の治療が、心血管および代謝パラメータの改善をもたらすと期待しています。

研究デザイン 研究者は、肥満と診断されたACHD患者において、チルゼパチドとプラセボの効果を比較するため、24週間のランダム化、非盲検、プラセボ対照臨床試験をデザインしました。 患者は、介入群またはプラセボ群のいずれかに1：1の割合でランダム化されます。

研究対象集団と適格基準 研究者は、現在の国際ガイドラインに概説されているように、肥満に対する薬理学的介入の確立された基準を満たすACHD患者約30-40名を登録します。 対象集団の包含基準は、ボディマス指数（BMI）が30から40 kg/m²の間に限定されます。 潜在的な交絡変数を軽減するため、甲状腺疾患、自律性グルココルチコイド活性、または症候群などの二次性肥満の原因を持つ参加者は除外されます。 さらに、明らかな症候群性肥満は、内分泌学的評価時の臨床検査を通じて除外されます。

ACHD患者は、リュブリャナ大学医療センター循環器科の三次ACHD国立センターでフォローアップされています。 患者は、ACHD外来での定期的なフォローアップ中に登録されます。 すべての潜在的に適格な患者は、治療の潜在的な有害作用、実施される手順、これらの影響の報告、および発生時の推奨措置を含む、研究に関する書面および口頭の情報を受け取ります。 患者が参加に同意し、インフォームドコンセントフォームに署名した後、スクリーニング検査が行われます。 スクリーニング時には、すべての包含基準が満たされ、除外基準が一つも満たされないことを確認するための検査が行われます。 スクリーニング時に包含基準と除外基準を満たすすべての患者は、ランダム化に登録され、その後24週間の研究期間が続きます。

介入 チルゼパチド（モンジャロ、イーライリリー）は、修正された漸増プロトコルに従い、プレフィルドペンを使用した皮下注射として投与されます。 介入群の参加者は、4週間週2.5 mgの用量から開始し、その後、臨床反応と有害作用の忍容性に基づき、最大15 mgまで4週ごとに2.5 mg増量する可能性があります。 プラセボ群の参加者は、同じペンを使用して0.9％生理食塩水を受け取ります。 研究開始時、参加者は自己投与に関する教育を受け、クリニック内で監督下で初回注射を行います。 その後、参加者は自宅で治療を自己投与し、月1回のクリニック訪問でモニタリングと用量調整を受けます。

治療割り付け スクリーニングフェーズ後、参加者はテスト日の後、被験者ランダム化リストに従って1：1の割合で2つの研究群のいずれかにランダム化されます。

試験訪問と検査 本研究には、治療開始前の初期訪問（V1）と24週間の治療後のフォローアップ訪問（V6）の2つの主要な訪問セットが含まれます。 治療期間中、2つの主要な訪問セット（V1およびV6）とは独立して、参加者は安全性を確保するため、拡張された電解質パネル、肝機能・腎機能検査をモニタリングするための月1回の臨床検査を受けます（V2-5）。

訪問1および6には以下が含まれます：

• 臨床検査
• 生活の質評価、HADS、IPAQ、DEBQ、OP、FFQおよびTFEQ-R18質問票
• 心拍数および心拍変動測定
• 体組成、骨密度、筋力測定
• 持続血糖モニタリング
• 基本および拡張臨床検査
• 心エコー検査
• 心肺運動負荷試験
• 内皮機能および動脈硬化度測定

訪問2-5には以下が含まれます：

• 臨床検査
• 基本臨床検査