Effekten av Tirzepatid på kardiovaskulära och metaboliska parametrar hos vuxna patienter med fetma och medfött hjärtfel (TEACH)

Introduktion Fetma är en komplex multifaktoriell sjukdom med stor påverkan på hjärt-kärlsystemet och efterföljande negativa hjärt-kärlhändelser.

Medfödda hjärtfel (CHD) är den vanligaste medfödda sjukdomen. Med framstegen inom behandlingen når idag cirka 90% av patienter med milda, 75% med måttliga och 40% med komplexa medfödda hjärtfel 60 års ålder. Med åldrandet blir förvärvade hjärtsjukdomar allt vanligare och utgör ett växande problem hos vuxna med CHD (ACHD). ACHD-patienter har en ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom och dess riskfaktorer. Jämfört med allmänbefolkningen har patienter med ACHD allvarligare riskfaktorer för ateroskleros, som ofta kliniskt uppträder i yngre ålder och har ökad sjuklighet och dödlighet.

Bland de välkända riskfaktorerna för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom spelar fetma en viktig roll. Det uppskattas att, liksom i allmänbefolkningen, upp till 40-50% av ACHD-patienter är överviktiga eller feta. Dessa patienter har en ökad risk för arteriell hypertoni, hyperlipidemi och diabetes. Utvecklingen av fetma hos ACHD är multifaktoriell, potentiellt inklusive otillräcklig utbildning om hälsosam livsstil, stillasittande livsstil och övermatning under spädbarnsåldern.

CHD är en livslång sjukdom som kräver frekventa ingrepp under hela livet, bland annat kirurgiska och kateteringrepp. Fetma innebär en risk för komplikationer vid kirurgiska och kateteringrepp, vilket ökar sjukligheten och dödligheten hos dessa patienter.

Ny farmakologisk behandling av fetma är ett framväxande hjälpmedel för att inte bara minska vikten hos feta patienter utan också bidra till att minska fetma-relaterade biverkningar.

Tirzepatid (Mounjaro), ett läkemedel utvecklat för behandling av typ 2-diabetes, är en dual glukosberoende insulinotrop polypeptid och glukagon-lik peptid-1 som nyligen också godkänts för behandling av fetma. Studier har visat att behandling med tirzepatid signifikant minskar blodtryck, LDL-kolesterol och triglycerider, vilka alla är etablerade hjärt-kärlriskfaktorer. Det pågår en storskalig studie som utvärderar effekten av tirzepatid på större negativa hjärt-kärlhändelser, såsom hjärtinfarkt och stroke hos patienter med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom. En nyligen studie har visat att tirzepatid ledde till en lägre risk för en sammansatt endpoint av död från hjärt-kärlorsaker eller försämrad hjärtsvikt jämfört med placebo och förbättrad hälsostatus hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion och fetma.

Idag finns inga studier om nya anti-fetmaläkemedel hos patienter med ACHD. Därför syftar forskarna till att studera effekterna av tirzepatid på hjärt-kärl- och metaboliska faktorer hos feta patienter med ACHD.

Syftet med studien Forskarna syftar till att fastställa effekterna av behandling med tirzepatid hos feta patienter med ACHD. Forskarna kommer att fokusera på flera hjärt-kärlparametrar, såsom ekokardiografisk funktion av vänsterkammare, fysisk kapacitetsparametrar vid belastningsprov, blodtrycksförändringar, förändringar i artärstelhet och endotelfunktion. Metabola parametrar, inklusive viktförändring, blodsocker- och lipiderstatus, inflammationsparametrar och hormoner, kommer att utvärderas. Forskarna förväntar sig att 24-veckors behandling med tirzepatid kommer att resultera i förbättring av hjärt-kärl- och metaboliska parametrar.

Studiedesign Forskarna har utformat en 24-veckors, randomiserad, öppen, placebokontrollerad klinisk prövning för att jämföra effekterna av tirzepatid jämfört med placebo hos patienter med ACHD diagnosticerade med fetma. Patienter kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande till antingen interventions- eller placebogruppen.

Studiepopulation och urvalskriterier Forskarna kommer att rekrytera cirka 30-40 deltagare med ACHD som uppfyller de etablerade kriterierna för farmakologisk intervention vid fetma, enligt nuvarande internationella riktlinjer. Kohortens inklusionskriterier kommer att begränsas till ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 30 och 40 kg/m². För att minska potentiella förvirrande variabler kommer studien att utesluta deltagare med sekundära orsaker till fetma, såsom sköldkörtelsjukdomar, autonom glukokortikoidaktivitet eller syndromala tillstånd. Dessutom kommer uppenbara syndromala former av fetma att uteslutas genom klinisk undersökning under den endokrinologiska bedömningen.

Patienter med ACHD följs upp på den tertiära nationella centret för ACHD vid Kardiologiska kliniken, Universitetssjukhuset Ljubljana. Patienterna kommer att rekryteras under deras regelbundna uppföljning på ACHD-mottagningen. Alla potentiellt berättigade patienter kommer att få skriftlig och muntlig information om studien, inklusive potentiella biverkningar av behandlingen, de genomförda procedurerna, rapporteringen av dessa effekter och de rekommenderade åtgärderna vid deras förekomst. En screeningsundersökning kommer att utföras efter att patienten har samtyckt till att delta och har undertecknat det informerade samtycket. Vid tidpunkten för screening kommer patienterna att genomgå undersökningar för att säkerställa att alla inklusionskriterier uppfylls och inga exklusionskriterier uppfylls. Alla patienter som uppfyller inklusions- och exklusionskriterier vid screening kommer att inkluderas för randomisering följt av en 24-veckors studieperiod.

Intervention Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly) kommer att administreras som en subkutan injektion med förfyllda pennor, enligt en modifierad titreringsprotokoll. Deltagare i interventionsgruppen kommer att börja med en veckovis dos på 2,5 mg i 4 veckor, följt av potentiella ökningar med 2,5 mg var 4:e vecka, baserat på klinisk respons och tolerabilitet av biverkningar, upp till en maxdos på 15 mg. Deltagare i placebogruppen kommer att få 0,9% salin via identiska pennor. Vid studiens början kommer deltagarna att få utbildning i självadministration och utföra sin första injektion under övervakning på kliniken. Därefter kommer deltagarna att självadministrera behandlingen hemma, med månatliga klinikbesök för uppföljning och dosjusteringar.

Behandlingstilldelning Efter screeningsfasen kommer deltagarna att randomiseras efter testdagen till en av de två studiegrupperna i ett 1:1-förhållande i enlighet med en subjektrandomiseringslista.

Prövningsbesök och undersökningar Studien kommer att inkludera två huvudsakliga besöksserier: en initial serie före behandlingsstart (V1) och en uppföljningsserie efter 24 veckors behandling (V6). Under behandlingsperioden, oberoende av de två huvudsakliga besöksserierna (V1 och V6), kommer deltagarna att genomgå månatliga laboratorietester för att övervaka ett utökat panel av elektrolyter, levern- och njurfunktionstester för att säkerställa säkerhet (V2-5).

Besök 1 och 6 kommer att inkludera:

• Klinisk undersökning
• Livskvalitetsbedömning, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ och TFEQ-R18 frågeformulär
• Hjärtfrekvens- och hjärtfrekvensvariabilitetsmätning
• Mätning av kroppssammansättning, benmineraldensitet och muskelstyrka
• Kontinuerlig glukosövervakning
• Grundläggande och utökade laboratorieundersökningar
• Ekokardiografi
• Kardiopulmonalt belastningstest
• Endotelfunktions- och artärstelhetsmätning

Besök 2-5 kommer att inkludera:

• Klinisk undersökning
• Grundläggande laboratorieundersökningar