Влияние тирзепатида на сердечно-сосудистые и метаболические параметры у взрослых пациентов с ожирением и врождённым пороком сердца (TEACH)

Введение Ожирение — это сложное многофакторное заболевание, оказывающее значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и последующие неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

Врожденный порок сердца (ВПС) является наиболее распространенным врожденным заболеванием. Благодаря прогрессу в лечении в настоящее время около 90% пациентов с легкими, 75% с умеренными и 40% со сложными врожденными пороками сердца достигают 60-летнего возраста. С возрастом приобретенные заболевания сердца становятся более распространенными и представляют растущую проблему у взрослых с ВПС (ВВПС). Пациенты с ВВПС подвержены повышенному риску атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания и его факторов риска. По сравнению с общей популяцией у пациентов с ВВПС наблюдаются более тяжелые факторы риска атеросклероза, которые часто клинически проявляются в более раннем возрасте и сопровождаются повышенной заболеваемостью и смертностью.

Среди хорошо известных факторов риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания ожирение играет важную роль. По оценкам, аналогично общей популяции, до 40-50% пациентов с ВВПС имеют избыточный вес или ожирение. Эти пациенты подвержены повышенному риску артериальной гипертензии, гиперлипидемии и диабета. Развитие ожирения при ВВПС является многофакторным, потенциально включая недостаточное образование в области здорового образа жизни, малоподвижный образ жизни и перекармливание в младенчестве.

ВПС — это пожизненное заболевание, требующее частых вмешательств на протяжении всей жизни, среди которых также хирургические и катетерные вмешательства. Ожирение создает риск осложнений при хирургических и катетерных вмешательствах, что увеличивает заболеваемость и смертность у этих пациентов.

Новое фармакологическое лечение ожирения становится все более важным помощником не только в снижении веса у пациентов с ожирением, но и в уменьшении связанных с ожирением неблагоприятных эффектов.

Тирзепатид (Mounjaro), препарат, разработанный для лечения диабета 2 типа, представляет собой двойной глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1, который недавно также был одобрен для лечения ожирения. Исследования показали, что лечение тирзепатидом значительно снижает артериальное давление, уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов, которые являются установленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время проводится крупномасштабное исследование, оценивающее влияние тирзепатида на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, такие как инфаркт миокарда и инсульт, у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Недавнее исследование показало, что тирзепатид по сравнению с плацебо приводил к более низкому риску комбинированного исхода смерти от сердечно-сосудистых причин или ухудшения сердечной недостаточности и улучшал состояние здоровья у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и ожирением.

На сегодняшний день нет исследований новых противоожирительных препаратов у пациентов с ВВПС. Поэтому исследователи ставят целью изучить влияние тирзепатида на сердечно-сосудистые и метаболические факторы у пациентов с ВВПС и ожирением.

Цель исследования Исследователи ставят целью определить эффекты лечения тирзепатидом у пациентов с ВВПС и ожирением. Исследователи сосредоточатся на нескольких сердечно-сосудистых параметрах, таких как эхокардиографическая функция левого желудочка, параметры переносимости физической нагрузки при нагрузочном тестировании, изменения артериального давления, изменения артериальной жесткости и функции эндотелия. Будут оценены метаболические параметры, включая изменение веса, уровень сахара и липидный статус крови, параметры воспаления и гормоны. Исследователи ожидают, что 24-недельное лечение тирзепатидом приведет к улучшению сердечно-сосудистых и метаболических параметров.

Дизайн исследования Исследователи разработали 24-недельное рандомизированное открытое плацебо-контролируемое клиническое исследование для сравнения эффектов тирзепатида и плацебо у пациентов с ВВПС и диагностированным ожирением. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу вмешательства или группу плацебо.

Популяция исследования и критерии отбора Исследователи включат примерно 30-40 участников с ВВПС, соответствующих установленным критериям для фармакологического вмешательства при ожирении, как указано в современных международных рекомендациях. Критерии включения в когорту будут ограничены индексом массы тела (ИМТ) от 30 до 40 кг/м². Для минимизации потенциальных смешивающих переменных исследование будет исключать участников с вторичными причинами ожирения, такими как заболевания щитовидной железы, автономная активность глюкокортикоидов или синдромальные состояния. Кроме того, любые явные синдромальные формы ожирения будут исключены путем клинического обследования во время эндокринологической оценки.

Пациенты с ВВПС наблюдаются в третичном национальном центре по ВВПС при Отделении кардиологии Университетского медицинского центра Любляны. Пациенты будут включены в исследование во время их планового наблюдения в амбулаторной клинике для ВВПС. Все потенциально подходящие пациенты получат письменную и устную информацию об исследовании, включая потенциальные побочные эффекты лечения, проводимые процедуры, отчетность об этих эффектах и рекомендуемые меры при их возникновении. Скрининговое обследование будет проведено после того, как пациент согласится участвовать и подпишет форму информированного согласия. Во время скрининга пациенты пройдут обследования, чтобы убедиться, что все критерии включения соблюдены, а критерии исключения отсутствуют. Все пациенты, соответствующие критериям включения и исключения на скрининге, будут включены для рандомизации с последующим 24-недельным периодом исследования.

Вмешательство Тирзепатид (Mounjaro, Eli Lilly) будет вводиться в виде подкожной инъекции с использованием предварительно заполненных шприц-ручек в соответствии с модифицированным протоколом титрования. Участники группы вмешательства начнут с еженедельной дозы 2,5 мг в течение 4 недель, после чего возможны увеличения на 2,5 мг каждые 4 недели, основываясь на клиническом ответе и переносимости побочных эффектов, до максимальной дозы 15 мг. Участники группы плацебо будут получать 0,9% физиологический раствор через идентичные шприц-ручки. В начале исследования участники получат инструктаж по самостоятельному введению и выполнят первую инъекцию под наблюдением в клинике. В дальнейшем участники будут самостоятельно вводить лечение дома, посещая ежемесячные клинические визиты для мониторинга и корректировки дозы.

Распределение по группам лечения После фазы скрининга участники будут рандомизированы после тестового дня в одну из двух исследуемых групп в соотношении 1:1 в соответствии со списком рандомизации субъектов.

Визиты и обследования в ходе испытания Исследование будет включать два основных набора визитов: начальный набор до начала лечения (V1) и последующий набор после 24 недель лечения (V6). На протяжении периода лечения, независимо от двух основных наборов визитов (V1 и V6), участники будут проходить ежемесячные лабораторные тесты для мониторинга расширенной панели электролитов, функциональных проб печени и почек для обеспечения безопасности (V2-5).

Визиты 1 и 6 будут включать:

• Клиническое обследование
• Оценку качества жизни, опросники HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ и TFEQ-R18
• Измерение частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма
• Измерение состава тела, минеральной плотности костей и мышечной силы
• Непрерывный мониторинг глюкозы
• Базовые и расширенные лабораторные исследования
• Эхокардиографию
• Кардиопульмональное нагрузочное тестирование
• Измерение функции эндотелия и артериальной жесткости

Визиты 2-5 будут включать:

• Клиническое обследование
• Базовые лабораторные исследования