Effekten af Tirzepatide på kardiovaskulære og metaboliske parametre hos voksne patienter med fedme og medfødt hjertesygdom (TEACH)

Introduktion Fedme er en kompleks multifaktoriel sygdom med stor indvirkning på kardiovaskulærsystemet og efterfølgende uønskede kardiovaskulære hændelser.

Medfødt hjertesygdom (CHD) er den mest almindelige medfødte sygdom. Med fremskridt i behandlingen når omkring 90 % af patienter med mild, 75 % med moderat og 40 % med kompleks medfødt hjertesygdom i dag en alder af 60 år. Med aldring bliver erhvervet hjertesygdom mere udbredt og udgør en stigende bekymring hos voksne med CHD (ACHD). ACHD-patienter har en øget risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom og dens risikofaktorer. Sammenlignet med den generelle befolkning har patienter med ACHD mere alvorlige risikofaktorer for aterosklerose, som ofte klinisk præsenterer i en yngre alder og har øget morbiditet og mortalitet.

Blandt velkendte risikofaktorer for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom spiller fedme en vigtig rolle. Det estimeres, at ligesom i den generelle befolkning er op til 40-50 % af ACHD-patienter overvægtige eller fede. Disse patienter har en øget risiko for arteriel hypertension, hyperlipidæmi og diabetes. Udviklingen af fedme hos ACHD er multifaktoriel, potentielt inklusive utilstrækkelig uddannelse om sund livsstil, stillesiddende livsstil og overfodring i spædbarnsalderen.

CHD er en livslang sygdom, der kræver hyppige interventioner gennem livet, heriblandt også kirurgiske og kateterinterventioner. Fedme udgør en risiko for komplikationer i kirurgiske og kateterinterventioner, hvilket øger morbiditet og mortalitet hos disse patienter.

Ny farmakologisk behandling af fedme er en opkommende hjælp til ikke kun at reducere vægt hos fede patienter, men også til at bidrage til at mindske fedmerelaterede bivirkninger.

Tirzepatid (Mounjaro), et lægemiddel udviklet til behandling af type 2-diabetes, er et dualt glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid og glukagon-lignende peptid-1, som for nylig også er blevet godkendt til behandling af fedme. Studier har vist, at behandling med tirzepatid signifikant reducerer blodtryk, LDL-kolesterol og triglycerider, som alle er etablerede kardiovaskulære risikofaktorer. Der er et igangværende storskala studie, der vurderer virkningen af tirzepatid på større uønskede kardiovaskulære hændelser, såsom myokardieinfarkt og apopleksi hos patienter med type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom. Et nyligt studie har vist, at tirzepatid førte til en lavere risiko for en kombination af død af kardiovaskulære årsager eller forværret hjerteinsufficiens end placebo og forbedrede helbredsstatus hos patienter med hjerteinsufficiens med bevaret ejektionsfraktion og fedme.

I dag er der ingen studier om nye anti-fedme-lægemidler hos patienter med ACHD. Derfor sigter forskerne mod at studere virkningerne af tirzepatid på kardiovaskulære og metaboliske faktorer hos fede patienter med ACHD.

Formålet med studiet Forskere sigter mod at bestemme virkningerne af behandling med tirzepatid hos fede patienter med ACHD. Forskere vil fokusere på flere kardiovaskulære parametre, såsom ekkokardiografisk funktion af venstre ventrikel, fysisk kapacitetsparametre ved belastningstest, blodtryksændringer, ændringer i arteriel stivhed og endotelfunktion. Metaboliske parametre, der omfatter vægtændring, blodsukker- og lipidstatus, inflammationsparametre og hormoner, vil blive vurderet. Forskere forventer, at 24 ugers behandling med tirzepatid vil resultere i forbedring af kardiovaskulære og metaboliske parametre.

Studiedesign Forskere har designet et 24-ugers, randomiseret, åbent mærket, placebokontrolleret klinisk forsøg for at sammenligne virkningerne af tirzepatid versus placebo hos patienter med ACHD diagnosticeret med fedme. Patienter vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten interventions- eller placebogruppen.

Studiepopulation og berettigelseskriterier Forskere vil rekruttere cirka 30-40 deltagere med ACHD, der opfylder de etablerede kriterier for farmakologisk intervention ved fedme, som beskrevet i nuværende internationale retningslinjer. Kohorteinklusionskriterierne vil være begrænset til et body mass index (BMI) mellem 30 og 40 kg/m². For at mindske potentielle forvirrende variable vil studiet udelukke deltagere med sekundære årsager til fedme, såsom skjoldbruskkirtelforstyrrelser, autonom glukokortikoidaktivitet eller syndromale tilstande. Derudover vil enhver tydelig syndromal form for fedme blive udelukket gennem klinisk undersøgelse under den endokrinologiske vurdering.

Patienter med ACHD følges på det tertiære nationale center for ACHD på Hjerteafdelingen, Universitetsmedicinsk Center Ljubljana. Patienterne vil blive rekrutteret under deres regelmæssige opfølgning på ambulatoriet for ACHD. Alle potentielt berettigede patienter vil modtage skriftlig og mundtlig information om studiet, herunder de potentielle bivirkninger af behandlingen, de udførte procedurer, rapporteringen af disse effekter og de anbefalede forholdsregler ved deres forekomst. En screeningsundersøgelse vil blive udført, efter at patienten har accepteret at deltage og har underskrevet det informerede samtykke. Ved screeningstidspunktet vil patienterne gennemgå undersøgelser for at sikre, at alle inklusionskriterier og ingen af eksklusionskriterierne er opfyldt. Alle patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne ved screening, vil blive rekrutteret til randomisering efterfulgt af en 24-ugers studieperiode.

Intervention Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly) vil blive administreret som en subkutan injektion ved hjælp af forfyldte penne, efter en modificeret titreringsprotokol. Deltagere i interventionsgruppen vil starte med en ugentlig dosis på 2,5 mg i 4 uger, efterfulgt af potentielle stigninger på 2,5 mg hver 4. uge, baseret på klinisk respons og tolerabilitet af bivirkninger, op til en maksimal dosis på 15 mg. Deltagere i placebogruppen vil modtage 0,9 % saltvand via identiske penne. Ved studiestart vil deltagere modtage undervisning i selvadministration og udføre deres første injektion under opsyn på klinikken. Derefter vil deltagere selvadministrere behandlingen derhjemme og deltage i månedlige klinikbesøg til overvågning og dosisjusteringer.

Behandlingstildeling Efter screeningsfasen vil deltagere blive randomiseret efter testdagen til en af de to studiegrupper i et 1:1-forhold i henhold til en subjektrandomiseringsliste.

Forsøgsbesøg og undersøgelser Studiet vil omfatte to hovedgrupper af besøg: et indledende sæt før behandlingsstart (V1) og et opfølgningssæt efter 24 ugers behandling (V6). Gennem behandlingsperioden, uafhængigt af de to hovedgrupper af besøg (V1 og V6), vil deltagere gennemgå månedlige laboratorietests for at overvåge et udvidet panel af elektrolytter, lever- og nyrefunktionstests for at sikre sikkerhed (V2-5).

Besøg 1 og 6 vil omfatte:

• Klinisk undersøgelse
• Livskvalitetsvurdering, HADS, IPAQ, DEBQ, OP, FFQ og TFEQ-R18 spørgeskema
• Hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitetsmåling
• Måling af kropsammensætning, knoglemineraldensitet og muskelstyrke
• Kontinuerlig glukosemonitorering
• Grundlæggende og udvidede laboratorieundersøgelser
• Ekkokardiografi
• Kardiopulmonal belastningstest
• Endotelfunktion og arteriel stivhedsmåling

Besøg 2-5 vil omfatte:

• Klinisk undersøgelse
• Grundlæggende laboratorieundersøgelser