CT1195E在难治性/进展性系统性硬化症患者中的安全性、疗效及细胞代谢动力学

纳入标准：

• 自愿签署知情同意书（ICF）：我充分了解并知晓本研究，并签署知情同意书。我愿意遵循并能完成所有研究程序；
• 签署ICF时，年龄在18至60岁之间（含18岁和60岁），性别不限；
• 筛选前2周内无系统性活动性感染（如感染性肺炎和肺结核）；
• 有生育能力的女性（定义为所有生理上能够怀孕的女性）必须同意从开始接受研究治疗前至少28天至ct1195e输注后1年内使用高效避孕方法，且研究期间在接受研究治疗输注后1年内绝对禁止捐献卵子。伴侣有生育能力的男性必须同意从开始接受研究治疗至ct1195e输注后1年内使用有效的屏障避孕，且在整个研究期间不应捐献精液或精子；
• 有生育能力的女性必须在筛选时及开始接受研究治疗前48小时内血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）检测呈阴性。
• 符合2013年EULAR/ACR系统性硬化症分类标准，并符合弥漫性表现，且病程≤7年（病程的起始时间定义为首次诊断为系统性硬化症的时间）；
• 并发间质性肺炎，即胸部HRCT提示磨玻璃样渗出性间质性改变；

• 符合以下难治性或进展性疾病的定义：

  1. 难治性定义：常规治疗超过6个月仍无效，或缓解后疾病复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素（大于1 mg/kg/d）或环磷酰胺，以及以下一种或多种免疫调节药物：抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂，包括雅美罗、利妥昔单抗、贝利尤单抗、依那西普等；

  2. 根据进展性定义，在过去1年内（过去1年内）满足以下三项中的两项：

     1. 症状加重；
     2. FVC估计值下降5%，或DLCO估计值下降10%；
     3. 肺部影像学加重；

• 重要器官功能：

  1. 肾功能：定义为在不借助水化辅助的情况下计算的肌酐清除率（Cockcroft Gault）≥50 ml/min；
  2. 骨髓功能：定义为中性粒细胞（ANC）≥1.0 × 10^9/L，血红蛋白（Hb）≥90 g/L。在资格筛选前7天内不得使用输血和生长因子来满足上述要求；
  3. 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2×正常值上限（ULN），总胆红素≤2×正常值上限（ULN）；
  4. 凝血功能：INR≤1.5×ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；
  5. 心脏功能：良好的血流动力学稳定性，左心室射血分数（LVEF）≥40%。

排除标准：

• FVC≤30%预测值或DLCO（经血红蛋白校正）≤30%预测值；
• 患有严重肾脏疾病或有肾脏危象迹象的研究参与者；
• 筛选期间存在活动性结核风险：研究者判断存在活动性结核的体征或症状（如发热、咳嗽、盗汗和体重减轻）；筛选时或筛选前6个月内任何时间进行的胸部影像学检查（如胸部X光、胸部CT扫描）记录显示活动性结核。
• 既往接受过CAR-T细胞或其他基因修饰T细胞疗法，或有主要器官移植史（如心脏、肺、肾、肝）或造血干细胞/骨髓移植史；
• 筛选前3个月内使用过靶向B细胞的药物（如利妥昔单抗）；
• 对青林药物和托珠单抗过敏或不耐受，或对ct1195e制剂或其辅料（包括二甲基亚砜（DMSO））有危及生命的过敏反应、超敏反应或不耐受，或既往有其他严重过敏史如过敏性休克；
• 在ct1195e输注前2周内使用泼尼松（≥10 mg/天）（或等效药物）进行激素治疗，允许生理性替代、局部和吸入激素；
• 在ct1195e输注前2周内接受过影响T细胞的免疫抑制剂（霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、来氟米特、他克莫司）；
• 在ct1195e输注前2周内接受过JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼片、卢可替尼等）；
• 筛选前1个月内接种过减毒活疫苗、灭活疫苗或RNA疫苗；
• 签署ICF前2年内患有恶性肿瘤。以下情况除外：根治性治疗后的非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌或宫颈涂片检测到的鳞状上皮内病变，以及已完全切除的乳腺原位癌；
• 签署知情同意书前4周内进行过重大手术，或研究期间计划需要进行重大手术，研究者认为会给研究参与者带来不可接受的风险；
• 筛选时存在HIV、梅毒感染、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性且HBV-DNA高于检测限），或活动性丙型肝炎病毒感染（HCV抗体和HCV-RNA阳性）；
• 筛选前有中枢神经系统疾病者包括但不限于：脑血管意外、脑炎、癫痫、抽搐/惊厥、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、中枢神经系统血管炎、认知功能障碍、脑器质性综合征或精神病；
• 筛选前1个月内有以下任何心血管疾病史：纽约心脏协会（NYHA）定义的III级或IV级心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制或有症状的心房心律失常、任何室性心律失常或其他具有显著临床意义的心脏病；
• 筛选前3个月内参与其他临床研究或上次用药后仍在五个半衰期内。
• 目前存在任何不可控制的活动性感染，包括但不限于活动性结核；
• 如果签署ICF前6个月内有自杀念头或证据，或签署ICF前12个月内有任何自杀行为，研究者认为存在显著自杀风险；
• 孕妇或哺乳期妇女；
• 研究者判断研究参与者依从性差，无法或不愿遵守研究方案要求，或因其他原因不适合参与临床研究。