Sicurezza, Efficacia e Dinamiche Metaboliche Cellulari di CT1195E in Pazienti con SSC Refrattaria / Progressiva

Criteri di inclusione:

• firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF): comprendere e conoscere appieno questo studio e firmare il modulo di consenso informato. Essere disposti a seguire ed essere in grado di completare tutte le procedure di ricerca;
• al momento della firma dell'ICF, l'età deve essere compresa tra 18 e 60 anni (inclusi 18 e 60 anni), indipendentemente dal genere;
• nessuna infezione sistemica attiva (come polmonite infettiva e tubercolosi) entro 2 settimane prima dello screening;
• donne in età fertile (definite come tutte le donne fisicamente in grado di concepire) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci da almeno 28 giorni prima dell'inizio della gonorrea fino a 1 anno dopo l'infusione di ct1195e, ed è assolutamente vietato donare ovuli entro 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione del trattamento in studio durante il periodo di studio. Uomini le cui partner sono fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione barriera efficace dall'inizio della gonorrea fino a 1 anno dopo l'infusione di ct1195e, e non devono donare sperma o spermatozoi durante l'intero periodo di studio;
• donne in età fertile devono risultare negative al test del siero β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) al momento dello screening e entro 48 ore prima del trattamento della gonorrea.
• soddisfare i criteri di classificazione eular/acr 2013 per la sclerosi sistemica, presentare manifestazioni diffuse, e la durata della malattia è ≤ 7 anni (il tempo di insorgenza della durata della malattia è definito come il momento della diagnosi iniziale di SSC);
• complicata da polmonite interstiziale, ovvero alterazioni interstiziali di essudato a vetro smerigliato suggerite dalla TAC toracica ad alta risoluzione;

• soddisfare le seguenti definizioni di malattia refrattaria o progressiva:

  1. Definizione di refrattaria: il trattamento convenzionale per più di 6 mesi è ancora inefficace, o la malattia recidiva dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/d) o ciclofosfamide, nonché uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici, inclusi yamerol, rituximab, belizumab, etanercept, ecc;

  2. Secondo la definizione di progressività, 2 dei seguenti tre elementi possono essere soddisfatti nell'ultimo anno (nell'ultimo anno):

     1. Peggioramento dei sintomi;
     2. Il valore stimato della CVF diminuisce del 5%, o il valore stimato del DLCO diminuisce del 10%;
     3. Peggioramento dell'imaging polmonare;

• Funzioni degli organi importanti:

  1. Funzione renale: definita come clearance della creatinina (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min calcolata senza assistenza di idratazione;
  2. Funzione midollare: definita come neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, emoglobina (HB) ≥ 90 g/l. Non devono essere utilizzate trasfusioni di sangue e fattori di crescita per soddisfare i suddetti requisiti entro 7 giorni prima dello screening di idoneità;
  3. Funzione epatica: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN), bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN);
  4. Funzione coagulativa: INR ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%.

Criteri di esclusione:

• CVF ≤ 30% del valore previsto o DLCO (corretto per l'emoglobina) ≤ 30% del valore previsto;
• partecipanti allo studio con grave malattia renale o segni di crisi renale;
• presenza di rischio di tubercolosi attiva durante lo screening: segni o sintomi di tubercolosi attiva giudicati dallo sperimentatore (come febbre, tosse, sudorazione notturna e perdita di peso); registrazioni di imaging toracico (es. radiografia del torace, TAC toracica) eseguite allo screening o in qualsiasi momento entro 6 mesi prima dello screening mostravano tubercolosi attiva.
• aver precedentemente ricevuto terapia con cellule CAR-T o altre terapie con cellule T modificate geneticamente, o avere una storia di trapianto di organi maggiori (come cuore, polmone, rene, fegato) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo;
• aver utilizzato farmaci mirati alle cellule B (come rituximab) entro 3 mesi prima dello screening;
• allergia o intolleranza ai farmaci Qinglin e al tocilizumab, o reazione allergica potenzialmente letale, reazione di ipersensibilità o intolleranza alla preparazione di ct1195e o ai suoi eccipienti (incluso dimetilsolfossido (DMSO), o precedente storia di altre gravi allergie come shock anafilattico;
• uso di prednisone (≥ 10 mg/giorno) (o farmaco equivalente) per ormoni entro 2 settimane prima dell'infusione di ct1195e, e sono consentiti sostituzione fisiologica, ormoni locali e inalatori;
• aver ricevuto immunosoppressori che influenzano le cellule T (micofenolato mofetile, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomide, tacrolimus) entro 2 settimane prima dell'infusione di ct1195e;
• aver ricevuto inibitori di JAK (tofacitinib, compresse di baricitinib, lucotinib, ecc.) entro 2 settimane prima dell'infusione di ct1195e;
• essere stati vaccinati con vaccino vivo attenuato, vaccino inattivato o vaccino RNA entro 1 mese prima dello screening;
• aver sofferto di tumore maligno entro 2 anni prima della firma dell'ICF. Tranne i seguenti casi: carcinoma cutaneo non melanoma dopo trattamento radicale, carcinoma prostatico locale, carcinoma in situ della cervice confermato da biopsia o lesioni intraepiteliali squamose rilevate da striscio cervicale, e carcinoma mammario in situ completamente rimosso;
• aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma del consenso informato, o essere pianificato un intervento chirurgico maggiore durante lo studio, che lo sperimentatore ritiene porterà rischi inaccettabili ai partecipanti allo studio;
• presenza di HIV, infezione da sifilide, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA sopra il limite di rilevamento), o infezione attiva da virus dell'epatite C (anticorpi HCV e HCV-RNA positivi) al momento dello screening;
• coloro con malattie del SNC prima dello screening includono ma non sono limitati a: ictus cerebrale, encefalite, epilessia, convulsioni/convulsioni, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, vasculite del SNC, disfunzione cognitiva, sindrome organica cerebrale o psicosi;
• aver avuto una storia di una delle seguenti malattie cardiovascolari entro 1 mese prima dello screening: insufficienza cardiaca di grado III o IV, infarto miocardico, angina instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, qualsiasi aritmia ventricolare o altra cardiopatia con significato clinico significativo come definito dalla New York Heart Association (NYHA);
• partecipare ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dello screening o essere ancora entro cinque emivite dopo l'ultima somministrazione di farmaci.
• presenza attuale di qualsiasi infezione attiva non controllabile, inclusa ma non limitata a tubercolosi attiva;
• se c'è una storia di pensieri suicidi o evidenza entro 6 mesi prima della firma dell'ICF, o qualsiasi comportamento suicida entro 12 mesi prima della firma dell'ICF, lo sperimentatore ritiene che ci sia un rischio significativo di suicidio;
• donne in gravidanza o in allattamento;
• lo sperimentatore ha giudicato che i partecipanti allo studio avevano scarsa compliance, erano incapaci o non disposti a rispettare i requisiti del protocollo di studio, o non erano idonei a partecipare allo studio clinico per altri motivi.