Segurança, Eficácia e Dinâmica Metabólica Celular do CT1195E em Doentes com ESC Refratária/Progressiva

Critérios de Inclusão:

• Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado (FCI): Compreendo e conheço plenamente este estudo e assino o formulário de consentimento informado. Estou disposto a seguir e a conseguir completar todos os procedimentos de investigação;
• No momento da assinatura do FCI, a idade está entre os 18 e os 60 anos (incluindo 18 e 60 anos), independentemente do sexo;
• Nenhuma infeção sistémica ativa (como pneumonia infeciosa e tuberculose) nas 2 semanas anteriores ao rastreio;
• Mulheres com fertilidade (definida como todas as mulheres fisicamente capazes de conceber) devem concordar em utilizar métodos contracetivos eficazes desde pelo menos 28 dias antes do início do tratamento até 1 ano após a infusão de ct1195e, sendo absolutamente proibida a doação de óvulos no período de 1 ano após receber a infusão do tratamento em estudo durante o período do estudo. Homens cujas parceiras são férteis devem concordar em utilizar contraceção de barreira eficaz desde o início do tratamento até 1 ano após a infusão de ct1195e, e não devem doar sémen ou espermatozoides durante todo o período do estudo;
• Mulheres com fertilidade devem ter um teste negativo para gonadotrofina coriónica humana β (β-hCG) sérica no momento do rastreio e nas 48 horas anteriores ao tratamento.
• Cumprir os critérios de classificação EULAR/ACR de 2013 para esclerose sistémica, apresentar manifestações difusas, e a duração da doença ser ≤ 7 anos (o tempo de início da duração da doença é definido como o momento do diagnóstico inicial de SSC);
• Complicação com pneumonia intersticial, ou seja, alterações intersticiais de exsudação em vidro despolido sugeridas por TCAR torácica;

• Cumprir as seguintes definições de doença refratária ou progressiva:

  1. Definição de refratária: o tratamento convencional durante mais de 6 meses continua ineficaz, ou a doença recidiva após remissão. Definição de tratamento convencional: utilização de glicocorticoides (mais de 1 mg/kg/dia) ou ciclofosfamida, bem como um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores: fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos, incluindo yamerol, rituximab, belimumab, etanercepte, etc.;

  2. De acordo com a definição de progressividade, 2 dos três itens seguintes podem ser cumpridos no último ano (dentro do último ano):

     1. Agravamento dos sintomas;
     2. Valor estimado de CVF diminui 5%, ou valor estimado de DLCO diminui 10%;
     3. Agravamento da imagem pulmonar;

• Funções de órgãos importantes:

  1. Função renal: definida como depuração de creatinina (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min calculada sem assistência de hidratação;
  2. Função da medula óssea: definida como neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l. Não devem ser utilizadas transfusões e fatores de crescimento para cumprir os requisitos acima nos 7 dias anteriores ao rastreio de elegibilidade;
  3. Função hepática: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2 × limite superior do normal (LSN), bilirrubina total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN);
  4. Função de coagulação: INR ≤ 1,5 × LSN, tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
  5. Função cardíaca: boa estabilidade hemodinâmica, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40%.

Critérios de Exclusão:

• CVF ≤ 30% do valor previsto ou DLCO (corrigida pela hemoglobina) ≤ 30% do valor previsto;
• Participantes do estudo com doença renal grave ou sinais de crise renal;
• Existência de risco de tuberculose ativa durante o rastreio: existem sinais ou sintomas de tuberculose ativa avaliados pelo investigador (como febre, tosse, suores noturnos e perda de peso); registos de imagem torácica (por exemplo, radiografia torácica, TAC torácica) realizados no rastreio ou em qualquer momento dentro de 6 meses antes do rastreio mostraram tuberculose ativa.
• Ter recebido previamente terapia com células CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas, ou ter histórico de transplante de órgão principal (como coração, pulmão, rim, fígado) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea;
• Ter utilizado fármacos direcionados a células B (como rituximab) nos 3 meses anteriores ao rastreio;
• Alergia ou intolerância a fármacos Qinglin e tocilizumab, ou reação alérgica com risco de vida, reação de hipersensibilidade ou intolerância à preparação de ct1195e ou seus excipientes (incluindo dimetilsulfóxido (DMSO), ou histórico prévio de outras alergias graves, como choque anafilático;
• Utilização de prednisona (≥ 10 mg/dia) (ou fármaco equivalente) para hormonas nas 2 semanas anteriores à infusão de ct1195e, sendo permitida substituição fisiológica, hormonas locais e inaladas;
• Ter recebido imunossupressores que afetam células T (micofenolato mofetil, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomida, tacrolimus) nas 2 semanas anteriores à infusão de ct1195e;
• Ter recebido inibidores de JAK (tofacitinib, comprimidos de baricitinib, lucotinib, etc.) nas 2 semanas anteriores à infusão de ct1195e;
• Ter sido vacinado com vacina viva atenuada, vacina inativada ou vacina de ARN no mês anterior ao rastreio;
• Sofrer de tumor maligno nos 2 anos anteriores à assinatura do FCI. Exceto nos seguintes casos: cancro de pele não melanoma após tratamento radical, cancro da próstata local, carcinoma in situ do colo do útero confirmado por biópsia ou lesões intraepiteliais escamosas detetadas por esfregaço cervical, e carcinoma in situ da mama que tenha sido completamente removido;
• Ter sido submetido a cirurgia major nas 4 semanas anteriores à assinatura do consentimento informado, ou estar planeada cirurgia major necessária durante o estudo, que o investigador acredite que trará riscos inaceitáveis para os participantes do estudo;
• Existência de infeção por VIH, sífilis, infeção ativa por vírus da hepatite B (HBsAg positivo e HBV-DNA acima do limite de deteção), ou infeção ativa por vírus da hepatite C (anticorpo HCV e HCV-RNA positivo) no momento do rastreio;
• Indivíduos com doenças do SNC antes do rastreio incluem, mas não se limitam a: acidente vascular cerebral, encefalite, epilepsia, convulsão/convulsão, AVC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, vasculite do SNC, disfunção cognitiva, síndrome orgânica cerebral ou psicose;
• Ter histórico de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares no mês anterior ao rastreio: insuficiência cardíaca de grau III ou IV, enfarte do miocárdio, angina instável, arritmia auricular não controlada ou sintomática, qualquer arritmia ventricular ou outra doença cardíaca com significado clínico significativo conforme definido pela Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA);
• Participar noutros estudos clínicos nos 3 meses anteriores ao rastreio ou ainda estar dentro de cinco meias-vidas após a última medicação.
• Existência atualmente de qualquer infeção ativa incontrolável, incluindo, mas não se limitando a, tuberculose ativa;
• Se houver histórico de pensamentos suicidas ou evidência nos 6 meses anteriores à assinatura do FCI, ou qualquer comportamento suicida nos 12 meses anteriores à assinatura do FCI, o investigador acredita que existe um risco significativo de suicídio;
• Mulheres grávidas ou a amamentar;
• O investigador considerou que os participantes do estudo tinham má adesão, eram incapazes ou não estavam dispostos a cumprir os requisitos do protocolo do estudo, ou não eram adequados para participar no estudo clínico por outras razões.