Bezpieczeństwo, skuteczność i dynamika metaboliczna komórek CT1195E u pacjentów z opornym / postępującym SSC

Kryteria włączenia:

• dobrowolnie podpisanie formularza świadomej zgody (ICF): W pełni rozumiem i znam to badanie oraz podpisuję formularz świadomej zgody. Jestem gotów(a) przestrzegać i być w stanie ukończyć wszystkie procedury badawcze;
• w momencie podpisywania ICF wiek wynosi od 18 do 60 lat (włącznie z 18 i 60 rokiem życia), niezależnie od płci;
• brak ogólnoustrojowej aktywnej infekcji (takiej jak zapalenie płuc i gruźlica) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;
• kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety zdolne fizycznie do zajścia w ciążę) muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia do 1 roku po wlewie ct1195e, a podczas okresu badania bezwzględnie zabrania się oddawania komórek jajowych w ciągu 1 roku po otrzymaniu wlewu leczenia badawczego. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej od początku leczenia do 1 roku po wlewie ct1195e i nie powinni oddawać nasienia lub plemników przez cały okres badania;
• kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na β ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy w czasie badania przesiewowego oraz w ciągu 48 godzin przed leczeniem.
• spełniają kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2013 roku dla twardziny układowej, spełniają kryteria postaci rozlanej, a czas trwania choroby wynosi ≤ 7 lat (czas rozpoczęcia choroby definiuje się jako moment wstępnego rozpoznania SSC);
• powikłane śródmiąższowym zapaleniem płuc, tj. zmiany śródmiąższowe sugerujące wysięk typu matowej szyby w HRCT klatki piersiowej;

• spełniają następujące definicje choroby opornej na leczenie lub postępującej:

  1. Definicja oporności: konwencjonalne leczenie przez ponad 6 miesięcy jest nadal nieskuteczne lub choroba nawraca po remisji. Definicja leczenia konwencjonalnego: stosowanie glikokortykosteroidów (więcej niż 1 mg/kg/d) lub cyklofosfamidu, a także jednego lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leków przeciwmalarycznych, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, leflunomidu, takrolimusu, cyklosporyny oraz leków biologicznych, w tym yamerolu, rytuksymabu, belimumabu, etanerceptu itp.;

  2. Zgodnie z definicją postępu, 2 z następujących trzech punktów mogą być spełnione w ciągu ostatniego roku (w ciągu ostatniego roku):

     1. Pogorszenie objawów;
     2. Szacowana wartość FVC zmniejsza się o 5%, lub szacowana wartość DLCO zmniejsza się o 10%;
     3. Pogorszenie obrazowania płuc;

• funkcje ważnych narządów:

  1. Funkcja nerek: zdefiniowana jako klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min obliczony bez wspomagania nawodnienia;
  2. Funkcja szpiku kostnego: zdefiniowana jako neutrofile (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l. Nie należy stosować transfuzji krwi i czynników wzrostu, aby spełnić powyższe wymagania w ciągu 7 dni przed badaniem kwalifikacyjnym;
  3. Funkcja wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2 × górna granica normy (ULN), całkowita bilirubina ≤ 2 × górna granica normy (ULN);
  4. Funkcja krzepnięcia: INR ≤ 1,5 × ULN, czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Funkcja serca: dobra stabilność hemodynamiczna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40%.

Kryteria wykluczenia:

• FVC ≤ 30% wartości przewidywanej lub DLCO (skorygowane o hemoglobinę) ≤ 30% wartości przewidywanej;
• uczestnicy badania z ciężką chorobą nerek lub objawami kryzysu nerkowego;
• istnieje ryzyko aktywnej gruźlicy podczas badania przesiewowego: występują oznaki lub objawy aktywnej gruźlicy ocenione przez badacza (takie jak gorączka, kaszel, nocne poty i utrata masy ciała); zapisy obrazowania klatki piersiowej (np. RTG klatki piersiowej, tomografia komputerowa klatki piersiowej) wykonane podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym wykazały aktywną gruźlicę.
• w przeszłości otrzymywali terapię komórkami CAR-T lub inną terapię zmodyfikowanymi genetycznie komórkami T, lub mają historię przeszczepu głównego narządu (takiego jak serce, płuca, nerki, wątroba) lub przeszczepu komórek macierzystych szpiku kostnego/szpiku;
• stosowali leki ukierunkowane na komórki B (takie jak rytuksymab) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• alergia lub nietolerancja na leki z grupy Qinglin i tocilizumab, lub zagrażająca życiu reakcja alergiczna, reakcja nadwrażliwości lub nietolerancja na preparat ct1195e lub jego składniki pomocnicze (w tym dimetylosulfotlenek (DMSO), lub wcześniejsza historia innych poważnych alergii, takich jak wstrząs anafilaktyczny;
• stosowanie prednizonu (≥ 10 mg/dzień) (lub równoważnego leku) w ramach hormonów w ciągu 2 tygodni przed wlewem ct1195e, dopuszcza się zastępowanie fizjologiczne, miejscowe i inhalacyjne hormony;
• otrzymywali leki immunosupresyjne wpływające na komórki T (mykofenolan mofetylu, metotreksat, cyklosporyna, azatiopryna, leflunomid, takrolimus) w ciągu 2 tygodni przed wlewem ct1195e;
• otrzymywali inhibitory JAK (tofacitinib, baricitinib, lucotinib itp.) w ciągu 2 tygodni przed wlewem ct1195e;
• zostali zaszczepieni żywą atenuowaną szczepionką, szczepionką inaktywowaną lub szczepionką RNA w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym;
• chorowali na nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF. Z wyjątkiem następujących przypadków: nieczerniakowy rak skóry po radykalnym leczeniu, miejscowy rak prostaty, rak szyjki macicy in situ potwierdzony biopsją lub śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe wykryte w rozmazie szyjkowym, oraz rak piersi in situ, który został całkowicie usunięty;
• przeprowadzono poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody, lub planowana jest poważna operacja podczas badania, która według oceny badacza przyniesie nieakceptowalne ryzyko dla uczestników badania;
• w momencie badania przesiewowego występowało zakażenie HIV, kiłą, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA powyżej granicy wykrywalności), lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV i HCV-RNA dodatnie);
• osoby z chorobami OUN przed badaniem przesiewowym obejmują, ale nie ograniczają się do: udaru mózgu, zapalenia mózgu, padaczki, drgawek/konwulsji, udaru, ciężkiego urazu mózgu, demencji, choroby Parkinsona, chorób móżdżku, zapalenia naczyń OUN, zaburzeń funkcji poznawczych, zespołu organicznego mózgu lub psychozy;
• mają historię którejkolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym: niewydolność serca III lub IV stopnia, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu przedsionków, jakakolwiek arytmia komorowa lub inne choroby serca o istotnym znaczeniu klinicznym zdefiniowane przez Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne (NYHA);
• uczestniczą w innych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub nadal znajdują się w okresie pięciu półtrwania po ostatnim przyjęciu leku.
• obecnie występuje jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja, w tym, ale nie ograniczając się do, aktywnej gruźlicy;
• jeśli istnieje historia myśli samobójczych lub dowodów w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF, lub jakiekolwiek zachowania samobójcze w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF, badacz uważa, że istnieje znaczne ryzyko samobójstwa;
• kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• badacz ocenił, że uczestnicy badania mają słabe przestrzeganie zaleceń, są niezdolni lub niechętni do przestrzegania wymagań protokołu badania, lub z innych przyczyn nie są odpowiedni do udziału w badaniu klinicznym.