CT1195E:n turvallisuus, teho ja solun aineenvaihduntadynamiikka potilailla, joilla on vastustuskykyinen / etenevä SSC

Sisällytyskriteerit:

• osallistujien tulee allekirjoittaa tietoisuustutkimuslomake (TTL) vapaaehtoisesti: Ymmärrän ja tiedän tämän tutkimuksen täysin ja allekirjoitan tietoisuustutkimuslomakkeen. Olen valmis noudattamaan ja pystyn suorittamaan kaikki tutkimusmenettelyt;
• TTL:n allekirjoitushetkellä ikä on 18–60 vuotta (mukaan lukien 18 ja 60 vuotta), sukupuolesta riippumatta;
• ei systemaattista aktiivista infektiota (kuten tarttuvaa keuhkokuumeita ja tuberkuloosia) 2 viikkoa ennen seulontaa;
• hedelmällisyysikäiset naiset (määritelty kaikiksi naisiksi, joilla on fyysinen kyky tulla raskaaksi) on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään 28 päivää ennen CT1195E-infuusiota alkavasta ajanjaksosta 1 vuoteen CT1195E-infuusion jälkeen, ja munasolujen luovuttaminen on ehdottomasti kielletty 1 vuoden ajan tutkimushoitoinfuusion jälkeen tutkimusjakson aikana. Miehet, joiden kumppanit ovat hedelmällisiä, on suostuttava käyttämään tehokkaita esteellisiä ehkäisykeinoja CT1195E-infuusio alkaen 1 vuoteen CT1195E-infuusion jälkeen, eikä siemennestettä tai siittiöitä saa luovuttaa koko tutkimusjakson aikana;
• hedelmällisyysikäisten naisten on oltava seerumin β-humanisen koriogonadotropiinin (β-hCG) testin negatiivisia seulonnassa ja 48 tunnin kuluessa ennen CT1195E-hoitoa.
• täyttää vuoden 2013 EULAR/ACR-luokituskriteerit systeemiselle skleroosille, täyttää diffuusit ilmenemismuodot, ja sairauden kesto on ≤ 7 vuotta (sairauden keston alkamisajankohta määritellään SSC:n ensimmäisen diagnoosin ajankohdaksi);
• komplisoitunut interstisiaalisella keuhkokuumeella, eli rintakehän HRCT:ssä ehdotetut maalasin kaltaiset eksudaatiomuutokset;

• täyttää seuraavat määritelmät refraktaariselle tai etenevälle taudille:

  1. Refraktaarisen määritelmä: perinteinen hoito yli 6 kuukauden ajan on edelleen tehoton tai tauti uusiutuu remissiosta. Perinteisen hoidon määritelmä: glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/vrk) tai syklofosfamidin käyttö sekä yksi tai useampi seuraavista immunomodulaattorilääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet, mukaan lukien yameroli, rituksimabi, belimumabi, etanersepti jne.;

  2. Edistymisen määritelmän mukaan 2 seuraavista kolmesta kohdasta täyttyy viimeisen 1 vuoden aikana (viimeisen 1 vuoden sisällä):

     1. Oireiden paheneminen;
     2. FVC:n arvioitu arvo laskee 5 % tai DLCO:n arvioitu arvo laskee 10 %;
     3. Keuhkokuvantaminen pahenee;

• tärkeiden elinten toiminnot:

  1. Munuaisten toiminta: määritelty kreatiniinin puhdistumisnopeudeksi (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min laskettuna ilman hydraatioapua;
  2. Luuytimen toiminta: määritelty neutrofiilien (ANC) määräksi ≥ 1,0 × 109/l, hemoglobiinin (Hb) määräksi ≥ 90 g/l. Verensiirtoja ja kasvutekijöitä ei saa käyttää edellä mainittujen vaatimusten täyttämiseen 7 päivän kuluessa ennen kelpoisuusseulontaa;
  3. Maksan toiminta: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN);
  4. Hyytymistoiminta: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Sydämen toiminta: hyvä hemodynaaminen vakaus, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %.

Poissulkemiskriteerit:

• FVC ≤ 30 % ennustetusta arvosta tai DLCO (hemoglobiinilla korjattu) ≤ 30 % ennustetusta arvosta;
• tutkimukseen osallistujilla, joilla on vakava munuaissairaus tai munuaisten kriisin merkkejä;
• aktiivisen tuberkuloosin riski seulonnassa: tutkijan arvioiman aktiivisen tuberkuloosin merkit tai oireet (kuten kuume, yskä, yöhikoilu ja painonlasku); Rintakehän kuvantamistulokset (esim. röntgen, rintakehän CT-tutkimus) seulonnassa tai milloin tahansa 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa osoittavat aktiivisen tuberkuloosin.
• on aiemmin saanut CAR-T-soluja tai muita geenimuunneltuja T-soluhoidoja tai on suurten elinten siirron (kuten sydän, keuhkot, munuaiset, maksa) tai hemopoieettisen kantasolun/luuyydinsiirron historia;
• on käyttänyt B-soluja kohdistavia lääkkeitä (kuten rituksimabi) 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
• allergia tai sietämättömyys Qinglin-lääkkeille ja tosilisumabilille tai hengenvaarallinen allerginen reaktio, yliherkkyysreaktio tai sietämättömyys CT1195E-valmistetta tai sen apuaineita (mukaan lukien dimetyylisulfoksidi (DMSO)) kohtaan, tai aiempi historia muista vakavista allergioista, kuten anafylaktisesta sokista;
• prednisonia (≥ 10 mg/vrk) (tai vastaavaa lääkettä) käytetään hormoneina 2 viikon kuluessa ennen CT1195E-infuusiota, ja fysiologinen korvaus, paikalliset ja inhalaatiohormonit ovat sallittuja;
• on saanut T-soluja vaikuttavia immunosuppressantteja (mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, syklosporiini, atsatiopriini, leflunomidi, takrolimuusi) 2 viikon kuluessa ennen CT1195E-infuusiota;
• on saanut JAK-estäjiä (tofasitinibi, barisitinibitabletteja, lukotiniibi jne.) 2 viikon kuluessa ennen CT1195E-infuusiota;
• on rokotettu elävillä heikennetyillä rokotteilla, inaktivoiduilla rokotteilla tai RNA-rokotteilla 1 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
• on sairastanut pahanlaatuista kasvainta 2 vuoden kuluessa ennen TTL:n allekirjoittamista. Poikkeuksena seuraavat tapaukset: radikaalihoidon jälkeen oleva ei-melanooma ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, biopsialla vahvistettu kohdunkaulan paikallissyöpä tai kohdunkaulan syljenäytteestä havaittut levyepiteelioireyhtymät, sekä täysin poistettu rinnan paikallissyöpä;
• on suoritettu suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen tietoisuustutkimuslomakkeen allekirjoittamista, tai suuri leikkaus on suunniteltu tutkimuksen aikana, jonka tutkijan mielestä aiheuttaa tutkimukseen osallistujille hyväksymättömän riskin;
• HIV, syfilisinfektio, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA yli havaittavuusrajan) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV-vasta-aine ja HCV-RNA positiivisia) seulonnassa;
• joilla on keskushermoston sairauksia ennen seulontaa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: aivoverenkiertohäiriö, aivotulehdus, epilepsia, kouristus/kohtaus, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotaudit, CNS-vaskuliitti, kognitiivinen dysfunktio, aivojen orgaaninen oireyhtymä tai psykoottinen sairaus;
• on sairastanut mitä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonitaudeista 1 kuukauden kuluessa ennen seulontaa: luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia tai muu New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemä merkittävää kliinistä merkitystä omaava sydäntauti;
• osallistuu muihin kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa tai on edelleen viiden puoliintumisajan sisällä viimeisimmän lääkityksen jälkeen.
• on parhaillaan mitä tahansa hallitsematonta aktiivista infektiota, mukaan lukien mutta ei rajoittuen aktiivinen tuberkuloosi;
• jos on itsemurha-ajatuksia tai todisteita 6 kuukauden kuluessa ennen TTL:n allekirjoittamista, tai mitä tahansa itsemurhakäyttäytymistä 12 kuukauden kuluessa ennen TTL:n allekirjoittamista, tutkijan mielestä on merkittävä itsemurhariski;
• raskaana olevat tai imettävät naiset;
• tutkijan arvioimana tutkimukseen osallistujilla on huono noudattavuus, he eivät kykene tai halua noudattaa tutkimussuunnitelman vaatimuksia, tai he eivät muista syistä sovellu osallistumaan kliiniseen tutkimukseen.