Säkerhet, effektivitet och cellulära metaboliska dynamiker av CT1195E hos patienter med refraktär/progressiv SSC

Inklusionskriterier:

• frivilligt underteckna informerat samtycke (ICF): Jag förstår och känner till denna studie fullt ut och undertecknar informerat samtycke. Jag är villig att följa och kan genomföra alla forskningsprocedurer;
• vid undertecknande av ICF är åldern mellan 18 och 60 år (inklusive 18 och 60 år), oavsett kön;
• ingen systemisk aktiv infektion (såsom infektionspneumoni och tuberkulos) inom 2 veckor före screening;
• kvinnor med fertilitet (definieras som alla kvinnor som fysiskt kan bli gravida) måste samtycka till att använda effektiva preventivmedel från minst 28 dagar före start av gonorré till 1 år efter ct1195e-infusion, och det är absolut förbjudet att donera ägg inom 1 år efter mottagande av studiebehandlingsinfusion under studieperioden. Män vars partners är fertila måste samtycka till att använda effektiv barriärprevention från början av gonorré till 1 år efter ct1195e-infusion, och bör inte donera sperma eller spermier under hela studieperioden;
• kvinnor med fertilitet måste ha negativt test för serum β human choriongonadotropin (β-hCG) vid screening och inom 48 timmar före gonorrébehandling.
• uppfylla 2013 års EULAR/ACR-klassificeringskriterier för systemisk skleros, och uppfylla de diffusa manifestationerna, och sjukdomens varaktighet är ≤ 7 år (starttiden för sjukdomens varaktighet definieras som tidpunkten för den initiala diagnosen av SSC);
• komplicerad med interstitiell pneumoni, det vill säga interstitiella förändringar av glasartad exsudation som föreslås av bröst-HRCT;

• uppfylla följande definitioner av refraktär eller progressiv sjukdom:

  1. Definition av refraktär: konventionell behandling i mer än 6 månader är fortfarande ineffektiv, eller sjukdomen återfaller efter remission. Definition av konventionell behandling: användning av glukokortikoider (mer än 1 mg/kg/dag) eller cyklofosfamid, samt en eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: antimalariamedel, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel, inklusive yamerol, rituximab, belimumab, etanercept, etc;

  2. Enligt definitionen av progressivitet kan 2 av följande tre punkter uppfyllas under det senaste året (inom det senaste året):

     1. Förvärrad symptombild;
     2. FVC-uppskattat värde minskar med 5 %, eller DLCO-uppskattat värde minskar med 10 %;
     3. Förvärrad lungröntgenbild;

• Viktiga organfunktioner:

  1. Njurfunktion: definieras som kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min beräknad utan hydreringshjälp;
  2. Benmärgsfunktion: definieras som neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l. Blodtransfusion och tillväxtfaktorer får inte användas för att uppfylla ovanstående krav inom 7 dagar före urvalsbedömningen;
  3. Leverfunktion: alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2 × övre normalgräns (ULN), totalt bilirubin ≤ 2 × övre normalgräns (ULN)
  4. Koagulationsfunktion: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Hjärtfunktion: god hemodynamisk stabilitet, vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 40 %.

Exklusionskriterier:

• FVC ≤ 30 % predikterat värde eller DLCO (korrigerat för hemoglobin) ≤ 30 % predikterat värde;
• studiedeltagare med allvarlig njursjukdom eller tecken på njurkris;
• aktiv tuberkulosrisk under screening: tecken eller symptom på aktiv tuberkulos bedömt av forskaren (såsom feber, hosta, nattsvett och viktminskning); Register över bröströntgen (t.ex. bröströntgen, bröst-CT-skanning) utförd vid screening eller när som helst inom 6 månader före screening visade aktiv tuberkulos.
• har tidigare fått CAR-T-cell- eller annan genterapi med modifierade T-celler, eller har en historia av större organtransplantation (såsom hjärta, lunga, njure, lever) eller hematopoetisk stamcell-/benmärgstransplantation;
• har använt läkemedel riktade mot B-celler (såsom rituximab) inom 3 månader före screening;
• allergisk eller intoleranta mot Qinglin-läkemedel och tocilizumab, eller livshotande allergisk reaktion, överkänslighetsreaktion eller intolerans mot ct1195e-preparatet eller dess hjälpämnen (inklusive dimetylsulfoxid (DMSO), eller tidigare historia av andra allvarliga allergier såsom anafylaktisk chock;
• prednison (≥ 10 mg/dag) (eller motsvarande läkemedel) används för hormoner inom 2 veckor före ct1195e-infusion, och fysiologisk ersättning, lokal och inhalationshormoner är tillåtna;
• fått immunosuppressiva läkemedel som påverkar T-celler (mykofenolat mofetil, metotrexat, cyklosporin, azatioprin, leflunomid, takrolimus) inom 2 veckor före infusion av ct1195e;
• fått JAK-hämmare (tofacitinib, baricitinib-tabletter, lucotinib, etc.) inom 2 veckor före ct1195e-infusion;
• har vaccinerats med levande försvagat vaccin, inaktiverat vaccin eller RNA-vaccin inom 1 månad före screening;
• lidit av malign tumör inom 2 år före undertecknande av ICF. Utom för följande fall: icke-melanom hudcancer efter radikal behandling, lokal prostatacancer, cervixcancer in situ bekräftad av biopsi eller skivepiteliala lesioner upptäckta av cervixutstryk, och bröstcancer in situ som har helt avlägsnats;
• större kirurgi har utförts inom 4 veckor före undertecknande av informerat samtycke, eller större kirurgi planeras att krävas under studien, vilket forskaren anser kommer att medföra oacceptabla risker för studiedeltagarna;
• HIV, syfilisinfektion, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBsAg-positiv och HBV-DNA över detektionsgränsen), eller aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV-antikropp och HCV-RNA-positiv) förelåg vid tidpunkten för screening;
• de med CNS-sjukdomar före screening inkluderar men är inte begränsade till: cerebrovaskulär olycka, encefalit, epilepsi, konvulsion/kramp, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, CNS-vaskulit, kognitiv dysfunktion, cerebralt organiskt syndrom eller psykos;
• har en historia av någon av följande kardiovaskulära sjukdomar inom 1 månad före screening: grad III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad eller symtomatisk förmaksarytmi, någon ventrikulär arytmi eller annan hjärtsjukdom med signifikant klinisk betydelse enligt New York Heart Association (NYHA);
• deltar i andra kliniska studier inom 3 månader före screening eller fortfarande inom fem halveringstider efter sista läkemedelsdosen.
• det finns för närvarande någon okontrollerbar aktiv infektion, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos;
• om det finns en historia av självmordstankar eller bevis inom 6 månader före undertecknande av ICF, eller något självmordsbeteende inom 12 månader före undertecknande av ICF, anser forskaren att det finns en signifikant risk för självmord;
• gravida eller ammande kvinnor;
• forskaren bedömde att studiedeltagarna hade dålig följsamhet, var oförmögna eller ovilliga att följa studieförslagets krav, eller inte var lämpliga att delta i den kliniska studien av andra skäl.