Sicherheit, Wirksamkeit und zelluläre Stoffwechseldynamik von CT1195E bei Patienten mit refraktärer/progressiver SSC

Einschlusskriterien:

• freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF): Ich verstehe und kenne diese Studie vollständig und unterschreibe die Einwilligungserklärung. Ich bin bereit, alle Forschungsverfahren zu befolgen und zu absolvieren;
• bei Unterzeichnung des ICF liegt das Alter zwischen 18 und 60 Jahren (einschließlich 18 und 60 Jahren), unabhängig vom Geschlecht;
• innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening keine systemische aktive Infektion (wie infektiöse Lungenentzündung und Tuberkulose);
• Frauen mit Fortpflanzungsfähigkeit (definiert als alle Frauen, die körperlich in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen sich einverstanden erklären, vom Beginn der Gonorrhoe bis 1 Jahr nach der ct1195e-Infusion wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden, und es ist während des Studienzeitraums absolut verboten, innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt der Studienbehandlung Eizellen zu spenden. Männer, deren Partner fortpflanzungsfähig sind, müssen sich einverstanden erklären, vom Beginn der Gonorrhoe bis 1 Jahr nach der ct1195e-Infusion wirksame Barrierenverhütung zu verwenden und sollten während des gesamten Studienzeitraums kein Sperma spenden;
• Frauen mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen zum Zeitpunkt des Screenings und innerhalb von 48 Stunden vor der Gonorrhoebehandlung ein negatives Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Testergebnis aufweisen.
• Erfüllen der EULAR/ACR-Klassifikationskriterien von 2013 für systemische Sklerose, Erfüllung der diffusen Manifestationen und Krankheitsdauer ≤ 7 Jahre (der Beginn der Krankheitsdauer ist definiert als Zeitpunkt der Erstdiagnose von SSC);
• Kompliziert mit interstitieller Pneumonie, d.h. interstitielle Veränderungen mit Milchglastrübung, wie durch Thorax-HRCT angezeigt;

• Erfüllen der folgenden Definitionen von refraktärer oder fortschreitender Erkrankung:

  1. Definition von refraktär: Die konventionelle Behandlung über mehr als 6 Monate bleibt unwirksam oder die Krankheit rezidiviert nach Remission. Definition der konventionellen Behandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) oder Cyclophosphamid sowie eines oder mehrerer der folgenden immunmodulatorischen Medikamente: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe, einschließlich Yamerol, Rituximab, Belizumab, Etanercept usw.;

  2. Gemäß der Definition von Progressivität können in den letzten 1 Jahr (innerhalb des letzten Jahres) 2 der folgenden drei Punkte erfüllt sein:

     1. Verschlimmerung der Symptome;
     2. FVC-Schätzwert sinkt um 5 % oder DLCO-Schätzwert sinkt um 10 %;
     3. Verschlechterung der Lungenbildgebung;

• Wichtige Organfunktionen:

  1. Nierenfunktion: definiert als Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ohne Hydratationsunterstützung berechnet;
  2. Knochenmarkfunktion: definiert als Neutrophile (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, Hämoglobin (HB) ≥ 90 g/l. Transfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um die obigen Anforderungen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening zu erfüllen;
  3. Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2 × obere Normgrenze (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 2 × obere Normgrenze (ULN);
  4. Gerinnungsfunktion: INR ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Herzfunktion: gute hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %.

Ausschlusskriterien:

• FVC ≤ 30 % des vorhergesagten Wertes oder DLCO (hämoglobinkorrigiert) ≤ 30 % des vorhergesagten Wertes;
• Studienteilnehmer mit schwerer Nierenerkrankung oder Anzeichen einer Nierenkrise;
• Während des Screenings besteht ein aktives Tuberkuloserisiko: Vom Prüfer beurteilte Anzeichen oder Symptome einer aktiven Tuberkulose (wie Fieber, Husten, Nachtschweiß und Gewichtsverlust); Aufzeichnungen der Thoraxbildgebung (z.B. Röntgen-Thorax, CT-Thorax) durchgeführt beim Screening oder zu einem Zeitpunkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening zeigten aktive Tuberkulose.
• Zuvor erhaltene CAR-T-Zell- oder andere gentechnisch veränderte T-Zell-Therapie oder Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (wie Herz, Lunge, Niere, Leber) oder hämatopoetischer Stammzellen-/Knochenmarktransplantation;
• Verwendung von Medikamenten, die auf B-Zellen abzielen (wie Rituximab) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
• Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Qinglin-Medikamenten und Tocilizumab oder lebensbedrohliche allergische Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion oder Unverträglichkeit gegenüber ct1195e-Zubereitung oder deren Hilfsstoffen (einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO)) oder frühere Vorgeschichte anderer schwerer Allergien wie anaphylaktischer Schock;
• Prednison (≥ 10 mg/Tag) (oder äquivalentes Medikament) wird für Hormone innerhalb von 2 Wochen vor der ct1195e-Infusion verwendet, und physiologische Substitution, lokale und inhalative Hormone sind erlaubt;
• Erhielt immunsuppressive Mittel, die T-Zellen beeinflussen (Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Cyclosporin, Azathioprin, Leflunomid, Tacrolimus) innerhalb von 2 Wochen vor der Infusion von ct1195e;
• Erhielt JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib-Tabletten, Lucotinib usw.) innerhalb von 2 Wochen vor der ct1195e-Infusion;
• Innerhalb von 1 Monat vor dem Screening mit Lebendimpfstoff, inaktiviertem Impfstoff oder RNA-Impfstoff geimpft;
• Leiden an bösartigem Tumor innerhalb von 2 Jahren vor Unterzeichnung des ICF. Ausgenommen sind folgende Fälle: nicht-melanotischer Hautkrebs nach radikaler Behandlung, lokaler Prostatakrebs, durch Biopsie bestätigtes Zervixkarzinom in situ oder durch Zervixabstrich nachgewiesene squamöse intraepitheliale Läsionen und vollständig entferntes Brustkarzinom in situ;
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durchgeführt oder geplante größere Operation während der Studie, die nach Ansicht des Prüfers für die Studienteilnehmer ein inakzeptables Risiko darstellt;
• Zum Zeitpunkt des Screenings vorhanden: HIV, Syphilis-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg positiv und HBV-DNA über der Nachweisgrenze) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper und HCV-RNA positiv);
• Personen mit ZNS-Erkrankungen vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: zerebrovaskulärer Unfall, Enzephalitis, Epilepsie, Krampfanfall/Konvulsion, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, ZNS-Vaskulitis, kognitive Dysfunktion, zerebrales organisches Syndrom oder Psychose;
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 1 Monat vor dem Screening: Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III oder IV, Myokardinfarkt, instabile Angina, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie, jegliche ventrikuläre Arrhythmie oder andere klinisch signifikante Herzerkrankung gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA);
• Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder noch innerhalb von fünf Halbwertszeiten nach der letzten Medikation;
• Derzeit irgendeine unkontrollierbare aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose;
• Wenn innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF Suizidgedanken oder -beweise vorliegen oder innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung des ICF jegliches Suizidverhalten, das der Prüfer als signifikantes Suizidrisiko einschätzt;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Der Prüfer beurteilt, dass die Studienteilnehmer eine schlechte Compliance aufweisen, nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen, oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind, an der klinischen Studie teilzunehmen.