Bezpečnost, účinnost a buněčná metabolická dynamika přípravku CT1195E u pacientů s refrakterní/progresivní SSc

Kritéria pro zařazení:

• dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF): Plně rozumím a znám tuto studii a podepisuji informovaný souhlas. Jsem ochoten dodržovat a být schopen dokončit všechny výzkumné postupy;
• při podpisu ICF je věk mezi 18 a 60 lety (včetně 18 a 60 let), bez ohledu na pohlaví;
• žádná systémová aktivní infekce (jako je infekční pneumonie a tuberkulóza) do 2 týdnů před screeningem;
• ženy s plodností (definováno jako všechny ženy, které jsou fyzicky schopny otěhotnět) musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod od alespoň 28 dnů před zahájením léčby do 1 roku po infuzi ct1195e a je absolutně zakázáno darovat vajíčka do 1 roku po přijetí infuze studijní léčby během studie. Muži, jejichž partneři jsou plodní, musí souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepce od začátku léčby do 1 roku po infuzi ct1195e a neměli by darovat semeno nebo sperma během celého období studie;
• ženy s plodností musí mít v době screeningu a do 48 hodin před léčbou negativní test na sérový β lidský choriový gonadotropin (β-hcg).
• splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR pro systémovou sklerodermii z roku 2013, splňovat difuzní projevy a délka trvání onemocnění je ≤ 7 let (čas nástupu délky trvání onemocnění je definován jako čas prvotní diagnózy SSC);
• komplikovaná intersticiální pneumonií, tj. intersticiální změny sklivcového exsudátu naznačené hrudním HRCT;

• splňovat následující definice refrakterního nebo progresivního onemocnění:

  1. Definice refrakterního: konvenční léčba po dobu více než 6 měsíců je stále neúčinná nebo onemocnění se po remisi opakuje. Definice konvenční léčby: použití glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) nebo cyklofosfamidu, stejně jako jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: antimalarik, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, metotrexátu, leflunomidu, takrolimu, cyklosporinu a biologických látek, včetně yamerolu, rituximabu, belizumabu, etanerceptu atd.;

  2. Podle definice progresivity lze v posledním roce (v posledním roce) splnit 2 z následujících tří bodů:

     1. Zhoršení příznaků;
     2. Odhadovaná hodnota FVC klesne o 5 % nebo odhadovaná hodnota DLCO klesne o 10 %;
     3. Zhoršení plicního zobrazování;

• Funkce důležitých orgánů:

  1. Funkce ledvin: definováno jako clearance kreatininu (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min vypočítaná bez pomoci hydratace;
  2. Funkce kostní dřeně: definováno jako neutrofily (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l. Krevní transfúze a růstové faktory nesmí být použity k dosažení výše uvedených požadavků do 7 dnů před screeningem způsobilosti;
  3. Funkce jater: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN);
  4. Funkce srážení: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Funkce srdce: dobrá hemodynamická stabilita, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 %.

Kritéria pro vyloučení:

• FVC ≤ 30 % předpokládané hodnoty nebo DLCO (korigováno hemoglobinem) ≤ 30 % předpokládané hodnoty;
• účastníci studie s těžkým onemocněním ledvin nebo známkami renální krize;
• při screeningu existuje riziko aktivní tuberkulózy: existují známky nebo příznaky aktivní tuberkulózy posouzené vyšetřovatelem (jako je horečka, kašel, noční pocení a úbytek hmotnosti); záznamy o hrudním zobrazování (např. rentgen hrudníku, CT sken hrudníku) provedené při screeningu nebo kdykoli do 6 měsíců před screeningem ukázaly aktivní tuberkulózu.
• dříve podstoupili terapii CAR-T buňkami nebo jinou terapií geneticky modifikovanými T buňkami, nebo mají anamnézu transplantace hlavního orgánu (jako je srdce, plíce, ledviny, játra) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně;
• používali léky cílené na B buňky (jako je rituximab) do 3 měsíců před screeningem;
• alergie nebo intolerance na chinolinové léky a tocilizumab, nebo život ohrožující alergická reakce, přecitlivělost nebo intolerance na přípravek ct1195e nebo jeho pomocné látky (včetně dimethylsulfoxidu (DMSO), nebo předchozí anamnéza jiných závažných alergií, jako je anafylaktický šok;
• prednison (≥ 10 mg/den) (nebo ekvivalentní lék) je používán pro hormony do 2 týdnů před infuzí ct1195e, a fyziologická náhrada, lokální a inhalační hormony jsou povoleny;
• obdrželi imunosupresiva ovlivňující T buňky (mykofenolát mofetil, metotrexát, cyklosporin, azathioprin, leflunomid, takrolimus) do 2 týdnů před infuzí ct1195e;
• obdrželi inhibitory JAK (tofacitinib, tablety baricitinibu, lucotinib atd.) do 2 týdnů před infuzí ct1195e;
• byli očkováni živou oslabenou vakcínou, inaktivovanou vakcínou nebo RNA vakcínou do 1 měsíce před screeningem;
• trpěli maligním nádorem do 2 let před podpisem ICF. S výjimkou následujících případů: nemelanomový kožní karcinom po radikální léčbě, lokální karcinom prostaty, karcinom in situ děložního čípku potvrzený biopsií nebo dlaždicové intraepiteliální léze zjištěné stěrem z děložního čípku, a karcinom in situ prsu, který byl zcela odstraněn;
• byla provedena velká operace do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu, nebo je plánována velká operace během studie, o které vyšetřovatel věří, že přinese nepřijatelné riziko pro účastníky studie;
• v době screeningu byla přítomna infekce HIV, syfilis, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA nad detekčním limitem) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (protilátky HCV a HCV-RNA pozitivní);
• ti s onemocněním CNS před screeningem zahrnují, ale nejsou omezeny na: cerebrovaskulární příhoda, encefalitida, epilepsie, křeče/záchvaty, cévní mozková příhoda, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, vaskulitida CNS, kognitivní dysfunkce, organický syndrom mozku nebo psychóza;
• mají anamnézu kterékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění do 1 měsíce před screeningem: srdeční selhání III. nebo IV. stupně, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo symptomatická síňová arytmie, jakákoli komorová arytmie nebo jiné srdeční onemocnění s významným klinickým významem, jak definuje Newyorská asociace pro srdce (NYHA);
• účastní se jiných klinických studií do 3 měsíců před screeningem nebo stále do pěti poločasů po posledním podání léku.
• v současné době existuje jakákoli nekontrolovatelná aktivní infekce, včetně, ale ne omezeno na aktivní tuberkulózu;
• pokud existuje anamnéza sebevražedných myšlenek nebo důkazů do 6 měsíců před podpisem ICF, nebo jakékoli sebevražedné chování do 12 měsíců před podpisem ICF, vyšetřovatel věří, že existuje významné riziko sebevraždy;
• těhotné nebo kojící ženy;
• vyšetřovatel posoudil, že účastníci studie mají špatnou compliance, jsou neschopni nebo neochotni dodržovat požadavky protokolu studie, nebo nejsou z jiných důvodů vhodní k účasti na klinické studii.