Seguridad, Eficacia y Dinámica Metabólica Celular de CT1195E en Pacientes con ESC Refractaria/Progresiva

Criterios de inclusión:

• firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado (FCI): comprendo y conozco plenamente este estudio y firmo el formulario de consentimiento informado. Estoy dispuesto a seguir y poder completar todos los procedimientos de investigación;
• al firmar el FCI, la edad está entre 18 y 60 años (incluyendo 18 y 60 años), independientemente del género;
• sin infección activa sistémica (como neumonía infecciosa y tuberculosis) dentro de las 2 semanas antes del cribado;
• las mujeres con fertilidad (definidas como todas las mujeres físicamente capaces de concebir) deben aceptar usar métodos anticonceptivos eficientes desde al menos 28 días antes del inicio de la gonorrea hasta 1 año después de la infusión de ct1195e, y está absolutamente prohibido donar óvulos dentro de 1 año después de recibir la infusión del tratamiento de estudio durante el período de estudio. Los hombres cuyas parejas sean fértiles deben aceptar usar anticoncepción de barrera efectiva desde el inicio de la gonorrea hasta 1 año después de la infusión de ct1195e, y no deben donar semen o espermatozoides durante todo el período de estudio;
• las mujeres con fertilidad deben tener un resultado negativo en la prueba de β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) sérica en el momento del cribado y dentro de las 48 horas antes del tratamiento de gonorrea.
• cumplir con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2013 para esclerosis sistémica, y cumplir con las manifestaciones difusas, y la duración de la enfermedad es ≤ 7 años (el tiempo de inicio de la duración de la enfermedad se define como el momento del diagnóstico inicial de ESC);
• complicado con neumonía intersticial, es decir, los cambios intersticiales de exudación en vidrio esmerilado sugeridos por TACAR de tórax;

• cumplir con las siguientes definiciones de enfermedad refractaria o progresiva:

  1. Definición de refractaria: el tratamiento convencional durante más de 6 meses sigue siendo ineficaz, o la enfermedad recae después de la remisión. Definición de tratamiento convencional: uso de glucocorticoides (más de 1 mg/kg/d) o ciclofosfamida, así como uno o más de los siguientes fármacos inmunomoduladores: fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos, incluyendo yamerol, rituximab, belizumab, etanercept, etc;

  2. Según la definición de progresividad, se pueden cumplir 2 de los siguientes tres ítems en el último año (dentro del último año):

     1. Agravamiento de los síntomas;
     2. El valor estimado de CVF disminuye un 5%, o el valor estimado de DLCO disminuye un 10%;
     3. La imagen pulmonar se agrava;

• Funciones de órganos importantes:

  1. Función renal: definida como aclaramiento de creatinina (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min calculado sin asistencia de hidratación;
  2. Función de la médula ósea: definida como neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobina (HB) ≥ 90 g/l. No se deben usar transfusiones de sangre y factores de crecimiento para cumplir con los requisitos anteriores dentro de los 7 días antes del cribado de elegibilidad;
  3. Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2 × límite superior de lo normal (LSN), bilirrubina total ≤ 2 × límite superior de lo normal (LSN)
  4. Función de coagulación: INR ≤ 1,5 × LSN, tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
  5. Función cardíaca: buena estabilidad hemodinámica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40%.

Criterios de exclusión:

• CVF ≤ 30% del valor predicho o DLCO (corregido por hemoglobina) ≤ 30% del valor predicho;
• participantes del estudio con enfermedad renal grave o signos de crisis renal;
• existe riesgo de tuberculosis activa durante el cribado: hay signos o síntomas de tuberculosis activa juzgados por el investigador (como fiebre, tos, sudores nocturnos y pérdida de peso); los registros de imágenes torácicas (por ejemplo, radiografía de tórax, TAC de tórax) realizadas en el cribado o en cualquier momento dentro de los 6 meses antes del cribado mostraron tuberculosis activa.
• han recibido previamente terapia con células CAR-T u otra terapia con células T modificadas genéticamente, o tienen antecedentes de trasplante de órgano principal (como corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea;
• han usado fármacos dirigidos a células B (como rituximab) dentro de los 3 meses antes del cribado;
• alérgico o intolerante a fármacos Qinglin y tocilizumab, o reacción alérgica potencialmente mortal, reacción de hipersensibilidad o intolerancia a la preparación de ct1195e o sus excipientes (incluyendo dimetilsulfóxido (DMSO), o antecedentes previos de otras alergias graves como shock alérgico;
• se usan hormonas con prednisona (≥ 10 mg/día) (o fármaco equivalente) dentro de las 2 semanas antes de la infusión de ct1195e, y se permiten reemplazo fisiológico, hormonas locales e inhaladas;
• recibieron inmunosupresores que afectan a células T (micofenolato mofetilo, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, leflunomida, tacrolimus) dentro de las 2 semanas antes de la infusión de ct1195e;
• recibieron inhibidores de JAK (tofacitinib, comprimidos de baricitinib, lucotinib, etc.) dentro de las 2 semanas antes de la infusión de ct1195e;
• han sido vacunados con vacuna viva atenuada, vacuna inactivada o vacuna de ARN dentro de 1 mes antes del cribado;
• sufren de tumor maligno dentro de los 2 años antes de firmar el FCI. Excepto en los siguientes casos: cáncer de piel no melanoma después de tratamiento radical, cáncer de próstata local, carcinoma cervical in situ confirmado por biopsia o lesiones intraepiteliales escamosas detectadas por frotis cervical, y carcinoma de mama in situ que ha sido completamente extirpado;
• se ha realizado cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de firmar el consentimiento informado, o se planea que se requiera cirugía mayor durante el estudio, lo que el investigador cree que traerá riesgos inaceptables para los participantes del estudio;
• en el momento del cribado había infección por VIH, sífilis, infección activa por virus de la hepatitis B (HBsAg positivo y ADN-VHB por encima del límite de detección), o infección activa por virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC y ARN-VHC positivo);
• aquellos con enfermedades del SNC antes del cribado incluyen pero no se limitan a: accidente cerebrovascular, encefalitis, epilepsia, convulsión/convulsión, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, vasculitis del SNC, disfunción cognitiva, síndrome orgánico cerebral o psicosis;
• tienen antecedentes de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de 1 mes antes del cribado: insuficiencia cardíaca de grado III o IV, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, cualquier arritmia ventricular u otra cardiopatía con significado clínico significativo según la definición de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);
• participan en otros estudios clínicos dentro de los 3 meses antes del cribado o todavía están dentro de cinco vidas medias después de la última medicación.
• actualmente hay cualquier infección activa no controlable, incluyendo pero no limitado a tuberculosis activa;
• si hay antecedentes de pensamientos suicidas o evidencia dentro de los 6 meses antes de firmar el FCI, o cualquier comportamiento suicida dentro de los 12 meses antes de firmar el FCI, el investigador cree que hay un riesgo significativo de suicidio;
• mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• el investigador juzgó que los participantes del estudio tenían mala adherencia, eran incapaces o no estaban dispuestos a cumplir con los requisitos del protocolo de estudio, o no eran adecuados para participar en el estudio clínico por otras razones.