Безопасность, эффективность и клеточная метаболическая динамика CT1195E у пациентов с рефрактерным/прогрессирующим ССД

Критерии включения:

• добровольно подписать форму информированного согласия (ИС): я полностью понимаю и знаю это исследование и подписываю форму информированного согласия. Я готов следовать и способен выполнить все исследовательские процедуры;
• при подписании ИС возраст составляет от 18 до 60 лет (включая 18 и 60 лет), независимо от пола;
• отсутствие системной активной инфекции (например, инфекционной пневмонии и туберкулеза) в течение 2 недель до скрининга;
• женщины с фертильностью (определяемые как все женщины, физически способные к зачатию) должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции по крайней мере за 28 дней до начала гонококковой инфекции до 1 года после инфузии ct1195e, и категорически запрещено донорство яйцеклеток в течение 1 года после получения инфузии исследуемого лечения в течение периода исследования. Мужчины, партнеры которых являются фертильными, должны согласиться использовать эффективную барьерную контрацепцию с начала гонококковой инфекции до 1 года после инфузии ct1195e, и не должны сдавать сперму или сперматозоиды в течение всего периода исследования;
• женщины с фертильностью должны иметь отрицательный результат теста на сывороточный β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ) во время скрининга и в течение 48 часов до лечения гонококковой инфекции.
• соответствовать критериям классификации системного склероза EULAR/ACR 2013 года и соответствовать диффузным проявлениям, а продолжительность заболевания ≤ 7 лет (время начала продолжительности заболевания определяется как время первоначальной диагностики ССД);
• осложнение интерстициальной пневмонией, то есть интерстициальные изменения экссудации по типу матового стекла, выявленные при КТВР грудной клетки;

• соответствовать следующим определениям рефрактерного или прогрессирующего заболевания:

  1. Определение рефрактерности: обычное лечение в течение более 6 месяцев остается неэффективным, или заболевание рецидивирует после ремиссии. Определение обычного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/день) или циклофосфамида, а также одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин и биологические препараты, включая ямерол, ритуксимаб, белизумаб, этанерцепт и др.;

  2. Согласно определению прогрессирования, в течение последнего 1 года (в течение последнего 1 года) могут быть выполнены 2 из следующих трех пунктов:

     1. Ухудшение симптомов;
     2. Оценочное значение ФЖЕЛ снижается на 5%, или оценочное значение DLCO снижается на 10%;
     3. Ухудшение легочной визуализации;

• Функции важных органов:

  1. Функция почек: определяется как клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) ≥ 50 мл/мин, рассчитанный без помощи гидратации;
  2. Функция костного мозга: определяется как нейтрофилы (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л. Переливание крови и факторы роста не должны использоваться для соответствия вышеуказанным требованиям в течение 7 дней до скрининга на соответствие критериям;
  3. Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 × верхний предел нормы (ВПН), общий билирубин ≤ 2 × верхний предел нормы (ВПН);
  4. Функция свертывания крови: МНО ≤ 1,5 × ВПН, протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВПН;
  5. Сердечная функция: хорошая гемодинамическая стабильность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%.

Критерии исключения:

• ФЖЕЛ ≤ 30% прогнозируемого значения или DLCO (скорректированный по гемоглобину) ≤ 30% прогнозируемого значения;
• участники исследования с тяжелым заболеванием почек или признаками почечного криза;
• существует риск активного туберкулеза во время скрининга: есть признаки или симптомы активного туберкулеза, определенные исследователем (такие как лихорадка, кашель, ночная потливость и потеря веса); записи визуализации грудной клетки (например, рентген грудной клетки, КТ грудной клетки), выполненные во время скрининга или в любое время в течение 6 месяцев до скрининга, показали активный туберкулез.
• ранее получали терапию CAR-T-клетками или другими генетически модифицированными Т-клетками, или имеют историю трансплантации основных органов (например, сердца, легких, почек, печени) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга;
• использовали препараты, нацеленные на В-клетки (такие как ритуксимаб), в течение 3 месяцев до скрининга;
• аллергия или непереносимость препаратов цинлина и тоцилизумаба, или опасная для жизни аллергическая реакция, реакция гиперчувствительности или непереносимость препарата ct1195e или его вспомогательных веществ (включая диметилсульфоксид (ДМСО), или предыдущая история других серьезных аллергий, таких как анафилактический шок;
• преднизон (≥ 10 мг/день) (или эквивалентный препарат) используется для гормонов в течение 2 недель до инфузии ct1195e, и разрешены физиологическая замена, местные и ингаляционные гормоны;
• получали иммунодепрессанты, влияющие на Т-клетки (микофенолата мофетил, метотрексат, циклоспорин, азатиоприн, лефлуномид, такролимус), в течение 2 недель до инфузии ct1195e;
• получали ингибиторы JAK (тофацитиниб, таблетки барицитиниба, лукотиниб и др.) в течение 2 недель до инфузии ct1195e;
• были вакцинированы живой аттенуированной вакциной, инактивированной вакциной или РНК-вакциной в течение 1 месяца до скрининга;
• страдали злокачественной опухолью в течение 2 лет до подписания ИС. За исключением следующих случаев: немеланомный рак кожи после радикального лечения, локальный рак предстательной железы, карцинома in situ шейки матки, подтвержденная биопсией, или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, обнаруженные при мазке из шейки матки, и карцинома in situ молочной железы, которая была полностью удалена;
• была проведена серьезная операция в течение 4 недель до подписания информированного согласия, или планируется, что потребуется серьезная операция во время исследования, что, по мнению исследователя, создаст неприемлемые риски для участников исследования;
• на момент скрининга присутствовали ВИЧ, сифилитическая инфекция, активная инфекция вирусом гепатита В (HBsAg положительный и HBV-ДНК выше предела обнаружения) или активная инфекция вирусом гепатита С (антитела к HCV и HCV-РНК положительные);
• те, у кого до скрининга были заболевания ЦНС, включая, но не ограничиваясь: цереброваскулярный инсульт, энцефалит, эпилепсия, судороги/конвульсии, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, васкулит ЦНС, когнитивная дисфункция, церебральный органический синдром или психоз;
• имеют историю любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 1 месяца до скрининга: сердечная недостаточность III или IV степени, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая или симптоматическая предсердная аритмия, любая желудочковая аритмия или другие заболевания сердца со значительной клинической значимостью, определенные Нью-Йоркской ассоциацией сердца (NYHA);
• участвуют в других клинических исследованиях в течение 3 месяцев до скрининга или все еще находятся в пределах пяти периодов полувыведения после последнего приема лекарств.
• в настоящее время есть любая неконтролируемая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь, активный туберкулез;
• если есть история суицидальных мыслей или доказательства в течение 6 месяцев до подписания ИС, или любое суицидальное поведение в течение 12 месяцев до подписания ИС, исследователь считает, что существует значительный риск самоубийства;
• беременные или кормящие женщины;
• исследователь счел, что участники исследования имеют плохую приверженность, неспособны или не желают соблюдать требования протокола исследования, или не подходят для участия в клиническом исследовании по другим причинам.