Veiligheid, werkzaamheid en cellulaire metabole dynamiek van CT1195E bij patiënten met refractaire/progressieve SSC

Inclusiecriteria:

• vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen: Ik begrijp en ken deze studie volledig en onderteken het geïnformeerde toestemmingsformulier. Ik ben bereid alle onderzoeksprocedures te volgen en te kunnen voltooien;
• bij ondertekening van ICF is de leeftijd tussen 18 en 60 jaar (inclusief 18 en 60 jaar), ongeacht geslacht;
• geen systemische actieve infectie (zoals infectieuze longontsteking en tuberculose) binnen 2 weken voor screening;
• vrouwen met vruchtbaarheid (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiek in staat zijn zwanger te worden) moeten akkoord gaan met het gebruik van efficiënte anticonceptiemethoden vanaf minstens 28 dagen voor het begin van de behandeling tot 1 jaar na ct1195e-infusie, en het is absoluut verboden om eicellen te doneren binnen 1 jaar na ontvangst van de studiebehandelingsinfusie tijdens de studieperiode. Mannen wiens partners vruchtbaar zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve barrière-anticonceptie vanaf het begin van de behandeling tot 1 jaar na ct1195e-infusie, en mogen tijdens de gehele studieperiode geen sperma of zaadcellen doneren;
• vrouwen met vruchtbaarheid moeten een negatieve testresultaat hebben voor serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) op het moment van screening en binnen 48 uur voor de behandeling.
• voldoen aan de 2013 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor systemische sclerose, en voldoen aan de diffuse manifestaties, en de ziekteduur is ≤ 7 jaar (de aanvangstijd van de ziekteduur is gedefinieerd als het tijdstip van de initiële diagnose van SSC);
• gecompliceerd met interstitiële longontsteking, dat wil zeggen de interstitiële veranderingen van ground glass exsudatie gesuggereerd door thorax HRCT;

• voldoen aan de volgende definities van refractaire of progressieve ziekte:

  1. Definitie van refractair: de conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden is nog steeds ineffectief, of de ziekte recidiveert na remissie. Definitie van conventionele behandeling: gebruik van glucocorticosteroïden (meer dan 1 mg/kg/d) of cyclofosfamide, evenals een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycophenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen, waaronder yamerol, rituximab, belizumab, etanercept, enz.;

  2. Volgens de definitie van progressiviteit kunnen 2 van de volgende drie items worden voldaan in het afgelopen jaar (binnen het afgelopen jaar):

     1. Verergering van symptomen;
     2. FVC-schatting daalt met 5%, of DLCO-schatting daalt met 10%;
     3. Longbeeldvorming verergerd;

• belangrijke orgaanfuncties:

  1. Nierfunctie: gedefinieerd als creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min berekend zonder hydratatie-ondersteuning;
  2. Beenmergfunctie: gedefinieerd als neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l, hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l. Bloedtransfusie en groeifactoren mogen niet worden gebruikt om aan de bovenstaande vereisten te voldoen binnen 7 dagen voor de geschiktheidsscreening;
  3. Leverfunctie: alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine ≤ 2 × bovengrens van normaal (ULN);
  4. Stollingsfunctie: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Hartfunctie: goede hemodynamische stabiliteit, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40%.

Exclusiecriteria:

• FVC ≤ 30% voorspelde waarde of DLCO (gecorrigeerd voor hemoglobine) ≤ 30% voorspelde waarde;
• studiedeelnemers met ernstige nierziekte of tekenen van niercrisis;
• er is een actief tuberculoserisico tijdens screening: er zijn tekenen of symptomen van actieve tuberculose beoordeeld door de onderzoeker (zoals koorts, hoest, nachtzweten en gewichtsverlies); verslagen van thoraxbeeldvorming (bijv. thoraxfoto, thorax CT-scan) uitgevoerd bij screening of op enig moment binnen 6 maanden voor screening toonden actieve tuberculose.
• hebben eerder CAR-T-cel- of andere gemodificeerde T-celtherapie ontvangen, of hebben een voorgeschiedenis van grote orgaantransplantatie (zoals hart, long, nier, lever) of hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie;
• hebben geneesmiddelen gericht op B-cellen (zoals rituximab) gebruikt binnen 3 maanden voor screening;
• allergisch of intolerant voor Qinglin-geneesmiddelen en tocilizumab, of levensbedreigende allergische reactie, overgevoeligheidsreactie of intolerantie voor ct1195e-preparaat of zijn hulpstoffen (inclusief dimethylsulfoxide (DMSO), of eerdere voorgeschiedenis van andere ernstige allergieën zoals anafylactische shock;
• prednison (≥ 10 mg/dag) (of equivalent geneesmiddel) wordt gebruikt voor hormonen binnen 2 weken voor ct1195e-infusie, en fysiologische vervanging, lokale en inhalatiehormonen zijn toegestaan;
• ontvangen immunosuppressiva die T-cellen beïnvloeden (mycophenolaat mofetil, methotrexaat, cyclosporine, azathioprine, leflunomide, tacrolimus) binnen 2 weken voor infusie van ct1195e;
• ontvangen JAK-remmers (tofacitinib, baricitinib-tabletten, lucotinib, enz.) binnen 2 weken voor ct1195e-infusie;
• zijn gevaccineerd met levend verzwakt vaccin, geïnactiveerd vaccin of RNA-vaccin binnen 1 maand voor screening;
• lijden aan maligniteit binnen 2 jaar voor ondertekening van ICF. Behalve de volgende gevallen: niet-melanoom huidkanker na radicale behandeling, lokaal prostaatkanker, cervixcarcinoom in situ bevestigd door biopsie of plaveiselepitheellaesies gedetecteerd door cervixuitstrijkje, en borstcarcinoom in situ dat volledig is verwijderd;
• grote chirurgie is uitgevoerd binnen 4 weken voor ondertekening van de geïnformeerde toestemming, of grote chirurgie is gepland tijdens de studie, wat volgens de onderzoeker onacceptabele risico's zal brengen voor de studiedeelnemers;
• HIV, syfilisinfectie, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBsAg-positief en HBV-DNA boven de detectielimiet), of actieve hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaam en HCV-RNA positief) waren aanwezig op het moment van screening;
• degenen met CNS-ziekten voor screening omvatten maar zijn niet beperkt tot: cerebrovasculair accident, encefalitis, epilepsie, convulsie/toeval, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair ziekte, CNS-vasculitis, cognitieve disfunctie, cerebraal organisch syndroom of psychose;
• hebben een voorgeschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire ziekten binnen 1 maand voor screening: graad III of IV hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, enige ventriculaire aritmie of andere hartziekte met significante klinische betekenis zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA);
• deelnemen aan andere klinische studies binnen 3 maanden voor screening of nog binnen vijf halfwaardetijden na de laatste medicatie.
• er is momenteel enige onbeheersbare actieve infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose;
• als er een voorgeschiedenis van suïcidale gedachten of bewijs is binnen 6 maanden voor ondertekening van de ICF, of enig suïcidaal gedrag binnen 12 maanden voor ondertekening van de ICF, gelooft de onderzoeker dat er een significant risico op zelfmoord is;
• zwangere of zogende vrouwen;
• de onderzoeker beoordeelde dat de studiedeelnemers slechte therapietrouw hadden, niet in staat of onwillig waren om te voldoen aan de vereisten van het studieprotocol, of om andere redenen niet geschikt waren om deel te nemen aan de klinische studie.