Sikkerhed, effektivitet og cellulære metaboliske dynamikker af CT1195E hos patienter med refraktær/progressiv SSC

Inklusionskriterier:

• frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring (ICF): Jeg forstår og kender fuldt ud denne undersøgelse og underskriver informeret samtykkeerklæring. Jeg er villig til at følge og være i stand til at gennemføre alle forskningsprocedurer;
• ved underskrivelse af ICF er alderen mellem 18 og 60 år (inklusive 18 og 60 år), uanset køn;
• ingen systemisk aktiv infektion (såsom infektiøs lungebetændelse og tuberkulose) inden for 2 uger før screening;
• kvinder med frugtbarhed (defineret som alle kvinder, der fysisk er i stand til at blive gravide) skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra mindst 28 dage før start af gonoré til 1 år efter ct1195e infusion, og det er absolut forbudt at donere æg inden for 1 år efter at have modtaget studiebehandlingsinfusion under undersøgelsesperioden. Mænd, hvis partnere er frugtbare, skal acceptere at bruge effektiv barriereprævention fra starten af gonoré til 1 år efter ct1195e infusion, og bør ikke donere sæd eller sperm i hele undersøgelsesperioden;
• kvinder med frugtbarhed skal have negativ test for serum β human choriongonadotropin (β-hcg) ved screening og inden for 48 timer før gonorébehandling.
• opfylde 2013 eular/acr klassifikationskriterier for systemisk sklerose, og opfylde de diffuse manifestationer, og sygdomsvarigheden er ≤ 7 år (starttidspunktet for sygdomsvarigheden er defineret som tidspunktet for den indledende diagnose af SSC);
• kompliceret med interstitiel lungebetændelse, dvs. de interstitielle forandringer af ground glass ekssudat antydet af bryst HRCT;

• opfylde følgende definitioner af refraktær eller progressiv sygdom:

  1. Definition af refraktær: den konventionelle behandling i mere end 6 måneder er stadig ineffektiv, eller sygdommen recidiverer efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) eller cyclophosphamid, samt en eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske agenser, inklusive yamerol, rituximab, belimumab, etanercept osv;

  2. Ifølge definitionen af progressivitet, kan 2 af følgende tre punkter opfyldes i løbet af det sidste år (inden for det sidste år):

     1. Forværring af symptomer;
     2. FVC estimatet falder med 5%, eller DLCO estimatet falder med 10%;
     3. Lungebilleddannelse forværres;

• Vigtige organfunktioner:

  1. Nyrefunktion: defineret som kreatininclearance (Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min beregnet uden hydreringsassistens;
  2. Knoglemarvsfunktion: defineret som neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, hæmoglobin (HB) ≥ 90 g/l. Blodtransfusion og vækstfaktorer må ikke bruges for at opfylde ovenstående krav inden for 7 dage før berettigelsesscreening;
  3. Leverfunktion: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 × øvre grænse for normal (ULN), totalt bilirubin ≤ 2 × øvre grænse for normal (ULN)
  4. Koagulationsfunktion: INR ≤ 1,5 × ULN, protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Hjertefunktion: god hemodynamisk stabilitet, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40%.

Eksklusionskriterier:

• FVC ≤ 30% forudsagt værdi eller DLCO (korrigeret for hæmoglobin) ≤ 30% forudsagt værdi;
• undersøgelsesdeltagere med alvorlig nyresygdom eller tegn på nyrekrise;
• der er aktiv tuberkuloserisiko under screening: der er tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose bedømt af undersøgeren (såsom feber, hoste, nattesved og vægttab); Optegnelser af brystbilleddannelse (f.eks. bryst røntgen, bryst CT-scanning) udført ved screening eller når som helst inden for 6 måneder før screening viste aktiv tuberkulose.
• har tidligere modtaget car-t-celle eller anden genetisk modificeret T-celleterapi, eller har en historie med større organtransplantation (såsom hjerte, lunge, nyre, lever) eller hæmatopoietisk stamcelle / knoglemarvstransplantation;
• har brugt lægemidler rettet mod B-celler (såsom rituximab) inden for 3 måneder før screening;
• allergisk eller intolerant over for Qinglin-lægemidler og tocilizumab, eller livstruende allergisk reaktion, overfølsomhedsreaktion eller intolerance over for ct1195e-præparation eller dets hjælpestoffer (inklusive dimethyl sulfoxid (DMSO), eller tidligere historie med andre alvorlige allergier såsom allergisk shock;
• prednison (≥ 10 mg / dag) (eller ækvivalent lægemiddel) bruges til hormoner inden for 2 uger før ct1195e infusion, og fysiologisk erstatning, lokal og inhalationshormoner er tilladt;
• modtaget immundæmpende midler, der påvirker T-celler (mycophenolat mofetil, methotrexat, cyclosporin, azathioprin, leflunomid, tacrolimus) inden for 2 uger før infusion af ct1195e;
• modtaget JAK-hæmmere (tofacitinib, baricitinib tabletter, lucotinib, etc.) inden for 2 uger før ct1195e infusion;
• er blevet vaccineret med levende svækket vaccine, inaktiveret vaccine eller RNA-vaccine inden for 1 måned før screening;
• lidt af ondartet tumor inden for 2 år før underskrivelse af ICF. Undtagen følgende tilfælde: ikke-melanom hudkræft efter radikal behandling, lokal prostatakræft, cervikal carcinoma in situ bekræftet ved biopsi eller pladeepiteliale læsioner påvist ved cervikal udstryg, og brystcarcinoma in situ, der er blevet fuldstændigt fjernet;
• større kirurgi er blevet udført inden for 4 uger før underskrivelse af informeret samtykke, eller større kirurgi er planlagt at være nødvendig under undersøgelsen, som undersøgeren mener vil bringe uacceptable risici for undersøgelsesdeltagerne;
• HIV, syfilisinfektion, aktiv hepatitis B-virusinfektion (HBsAg positiv og HBV-DNA over detektionsgrænsen), eller aktiv hepatitis C-virusinfektion (HCV-antistof og HCV-RNA positiv) var til stede på tidspunktet for screening;
• dem med CNS-sygdomme før screening inkluderer, men er ikke begrænset til: cerebrovaskulær ulykke, encefalitis, epilepsi, krampe / konvulsion, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, CNS-vaskulitis, kognitiv dysfunktion, cerebral organisk syndrom eller psykose;
• har en historie med en af følgende kardiovaskulære sygdomme inden for 1 måned før screening: Grad III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, enhventrikulær arytmi eller anden hjertesygdom med betydelig klinisk betydning som defineret af New York Heart Association (NYHA);
• deltager i andre kliniske undersøgelser inden for 3 måneder før screening eller stadig inden for fem halveringstider efter den sidste medicinering.
• der er i øjeblikket enhver ukontrollerbar aktiv infektion, inklusive, men ikke begrænset til, aktiv tuberkulose;
• hvis der er en historie med selvmordstanker eller beviser inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF, eller enhver selvmordsadfærd inden for 12 måneder før underskrivelse af ICF, mener undersøgeren, at der er en betydelig risiko for selvmord;
• gravide eller ammende kvinder;
• undersøgeren bedømte, at undersøgelsesdeltagerne havde dårlig compliance, var ude af stand til eller uvillige til at overholde kravene i forskningsprotokollen, eller ikke var egnede til at deltage i den kliniske undersøgelse af andre årsager.