（DHODH）表达在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中的预后价值：新辅助与辅助化疗方案的比较研究 (HGSOC)

高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是上皮性卵巢癌中最具侵袭性和致命性的亚型，约占全球卵巢癌相关死亡的70%（1）。尽管最初对铂类化疗敏感，但大多数患者最终会发展为化疗耐药性疾病，导致复发和长期生存率差（2）。铂类耐药的生物学机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，代谢重编程和氧化还原适应在治疗压力下的肿瘤细胞存活中发挥核心作用（3）。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，最近已成为暴露于化疗的癌细胞的重要脆弱性（4）。在铂类治疗后存活的癌细胞通常会上调抗氧化和脂质修复系统，以保护它们免受铁死亡（5）。在这些系统中，参与从头嘧啶生物合成的线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）已被确定为线粒体脂质过氧化和铁死亡的关键抑制因子（6）。

DHODH位于线粒体内膜，催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，将嘧啶合成与线粒体呼吸链偶联（7）。最近的研究表明，DHODH与谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）并行作用，保护细胞免受铁死亡，特别是在线粒体区室内（8）。抑制DHODH可使癌细胞对氧化损伤敏感，并恢复铁死亡性细胞死亡，尤其是在线粒体代谢高的肿瘤中。

在卵巢癌中，铂类耐药与增强的线粒体功能、氧化还原缓冲能力和代谢可塑性相关（9）。新辅助化疗（NACT）在晚期HGSC中的应用日益增多，它在手术切除前使肿瘤细胞暴露于强烈的氧化和基因毒性应激（10）。这产生了强大的进化压力，有利于能够存活于化疗诱导的代谢和氧化还原应激的肿瘤克隆。

然而，DHODH在HGSC中的表达和临床意义，特别是在新辅助化疗暴露的背景下，尚未得到系统研究。目前没有研究直接比较化疗初治初次肿瘤细胞减灭术（PDS）标本与NACT后间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）标本中的DHODH表达，也没有将DHODH与化疗反应和生存结果相关联。了解NACT是否选择DHODH高表达、耐铁死亡的肿瘤细胞，可能为铂类耐药提供新的见解，并识别HGSC中的新治疗脆弱性。